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Recherche continuelle (CGD) de granulomatose : une entrevue avec M. Griffin Rodgers, directeur d'Institut national du diabète et des maladies digestives et de rein

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Pouvez-vous veuillez donner une brève introduction à la granulomatose continuelle (CGD) et expliquer pourquoi vous avez choisi de conduire votre recherche sur les souris CGD-infligées ?

La granulomatose continuelle, ou le CGD, est des divers groupes des maladies héritées dans lesquelles certaines cellules du système immunitaire ont la difficulté former les composés réactifs de l'oxygène, avant tout radicaux de superoxyde. Celles-ci sont employées par ces globules blancs pour détruire certaines bactéries.

CGD mène aux personnes affectées dans cette condition ayant continuel et des infections répétées, et également à la tendance de former ce qui sont les « granulomes appelés. ».

Au moins dans ce pays, aux USA, il y a environ d'un dans deux cents mille personnes qui sont affectées par CGD, et il y a environ vingt cas neufs par année.

couler le sang

Quels groupes de souris étaient comparés dans votre étude et pourquoi ?

Le globule blanc détruit des bactéries par fondamentalement deux types de mécanismes :

  • On est un mécanisme oxydant, qui est défectueux dans les patients avec CGD.
  • L'autre est un mécanisme non-oxydant qui comporte l'utilisation de certaines protéases - c.-à-d., les enzymes qui fendent les protéines essentielles qui sont nécessaires pour la survie bactérienne.

Nous avions trouvé dans des études précédentes que notre protéine, olfactomedin-4, peut améliorer le fonctionnement de leucocyte quand elle est effacée. Olfactomedin-4, aussi Olfm4 appelé, met les freins sur la capacité des globules blancs de répondre rapidement à et de détruire des bactéries. Par conséquent, si on efface la protéine, on a plus de moyen efficace de détruire une grande variété de bactéries.

Nous avions prouvé dans des études précédentes que ces bactéries comprennent les bactéries assez courantes : Staphylocoque doré, Escherichia coli, klebsiella, et hélicobacter, par exemple. Ce que nous n'avons pas connu est si les globules blancs détruisaient ces bactéries seulement par ces voies, ou si peut-être il également impliqué ce mécanisme oxydant.

Ainsi l'étude que nous avons fait a joint l'observation que ces personnes avec CGD ont complet manqué du mécanisme oxydant des bactéries de massacre.

Nous avons installé une suite d'expériences dans lesquelles nous avons produit les souris qui étaient complet déficientes en notre protéine, olfactomedin-4, et nous avons multiplié ceux avec les souris qui étaient complet déficientes en cette voie oxydante.

Ce que nous avons produit était fondamentalement trois types de souris. Nous avons eu les souris normales qui ont eu la voie oxydante et la voie non-oxydante intactes. Nous avons eu un groupe de souris qui étaient déficientes en seule voie oxydante. Nous avons eu un troisième groupe qui étaient déficients en non-oxydant, l'olfactomedin. Et nous avons eu un quatrième groupe, réellement, qui étaient déficients en les deux.

Essentiellement, ce que nous pouvions montrer est que, si on manque des deux voies, on peut en fait améliorer la capacité de la normale - ainsi que la granulomatose continuelle maladie-déficiente - des souris aux bactéries et en fait à améliorer de massacre leur survie une fois qu'elles sont injectées avec ces bactéries mortelles.

S'il vous plaît pouvez-vous nous dire davantage au sujet d'Olfm4, également connu sous le nom d'olfactomedin-4, et le rôle qu'on pense que cela jouerait dans le fuselage ?

Nous avons recensé olfactomedin-4 il y a un certain nombre d'années, par des études dans notre laboratoire dans lequel nous recherchions les gènes ou les protéines qui sont exprimés très tôt en cours de ce que nous appelons « différenciation de lignée-détail. »

Je suis un spécialiste en sang, un hématologue, et nous connaissons cela dans la moelle osseuse, par exemple, il y a ces cellules souche de moelle osseuse qui peuvent éventuel diviser et provoquer des globules blancs, des hématies, et des plaquettes. Nous recherchions les bornes tôt variées qui ont spécifié aux lesquelles de ces voies, ou aux les « lignées, » ces cellules souche commettraient.

Une de ces protéines que nous avons trouvé pour être une borne tôt de leucocyte ou le développement myéloïde était quelque chose nous avons initialement nommé HGC1. Nous plus tard avons identifié cette protéine pour être la protéine olfactomedin-4, ainsi nous avons par la suite changé le nom en Olfm4.

Maintenant, cette protéine a été non seulement exprimée en leucocytes, mais au moins chez l'animal et dans les prélèvements de tissu, nous avons trouvé Olfm4 dans tout le tractus gastro-intestinal, dans la prostate, dans les reins, et dans quelques autres places. Mais Olfm4 a été assez limité dans son expression.

En établissant quel rôle d'Olfm4 était en globules blancs, nous sommes venus pour conclure que c'était une protéine à l'intérieur des cellules, qui vraisemblablement avaient évolués, en partie, pour mettre les freins sur la réaction inflammatoire aiguë qui peut limiter des leucocytes de destruction des tissus une fois sont allumées parce qu'ils sont engloutis dans les bactéries et d'autres agents pathogènes.

En mettant les freins sur cette réaction, vous pouvez encore tenir compte des certain montants du massacre, mais les leucocytes ne continuent pas pour détruire ou détruire le tissu normal dans la zone environnante. Nous pensons qui est rôle principal d'Olfm4 : il empêche un certain nombre de protéines ou de protéases qui sont à l'intérieur des globules blancs. Ceci mène à une destruction assez efficace des bactéries que ces globules blancs ingèrent.

Votre recherche a indiqué que les globules blancs chez les souris sans Olfm4 pourraient améliorer l'infection à staphylocoque doré de tenue, une principale menace aux patients avec CGD. Comment pensez-vous ce résultat pouvez-vous être expliqué ?

Bien, ce que nous avons trouvé étaient les grippages cet olfactomedin-4 à et empêchent les protéases critiques qui sont des enzymes qui mâchent et fendent les protéines essentielles nécessaires pour le fonctionnement bactérien. Pour ces leucocytes ingèrent les bactéries, ces protéases peuvent commencer à détruire les bactéries.

La protéine Olfm4 grippe à une protéase particulière, Cathepsine-c, et module sa capacité. Ceci signifie que la protéine n'est pas laissée à sa volonté pour commencer à détruire d'autres protéines dans le tissu environnant.

Et cette protéine elle-même, pendant qu'elle s'avère, peut activer d'autres protéines qui ont des effets similaires. C'est comment il fonctionne réellement. C'est une conséquence essentielle.

L'autre chose est qu'Olfm4 réellement peut loop-back et tourner hors circuit une autre protéine critique N-F-Kappa-b appelé. Cette protéine est réellement essentielle parce qu'elle est réellement au coeur de beaucoup de procédés inflammatoires. Ainsi quand cette protéine est génétiquement effacée, est qui ce que nous avons fait chez ces souris, qui la capacité pour ces protéases est améliorée.

Deuxièmement, cette protéine critique, le N-F-Kappa-b, n'est pas arrêtée, et pour cette raison, qui laisse intact d'autres procédés, les soi-disant phytokines inflammatoires qui sont activés. Ces procédés ont la capacité de débarrasser le fuselage plus effectivement des invasions bactériennes et, en particulier staphylocoque doré.

Pensez-vous vos découvertes déclencherez-vous des demandes de règlement neuves pour CGD ?

Il y a une possibilité assez bonne qu'il. Certainement un doit maintenant commencer à penser à regarder des petites molécules, ou même à un anticorps, qui peut au cours de quelques jours ou d'une semaine empêcher l'effet d'olfactomedin-4 de sorte qu'on puisse plus de bactéries rapidement claires, particulièrement les bactéries qui deviennent maintenant plus résistantes aux types d'antibiotiques que nous avons procurable.

Colonies bactériennes.

Votre recherche jette-t-elle une lumière sur la façon dont traiter le staphylocoque doré résistant à la méticilline (MRSA) ?

Nous avions vérifié dans ce modèle animal une variété courante de staphylocoque doré. Ceci nous a donné une bonne opportunité d'examiner pour voir si l'effet serait plus généralisable à l'aide d'un type des bactéries qui a de nos jours - le soi-disant staphylocoque résistant à la méticilline - doré tout à fait problématique été, ou de MRSA. Dans la pression, ceci désigné fréquemment sous le nom « des bactéries carnivores. » Et en fait, dans une expérience parallèle dans laquelle nous comparés les leucocytes de ces animaux olfactomedin-déficients - leur capacité de détruire le staphylocoque doré normal contre ce staphylocoque résistant à la méticilline - dorés - les leucocytes l'ont fait également effectivement.

En fait, dans d'autres expériences qui ont été rapportées en cet article, si vous injectez les animaux « en intrapéritonéale » (vous mettez les bactéries directement dans leur péritoine) et les observez au cours des une à deux semaines suivantes, cette injection intrapéritonéale du staphylocoque doré normal ainsi que du staphylocoque résistant à la méticilline - dorés sont associés à la fatalité très rapide.

En revanche, les souris qui sont déficientes en olfactomedin-4 peuvent non seulement mener à un jeu rapide du staphylocoque doré normal et du résistant à la méticilline, mais entre 95 à 100% de ces animaux survivent pour la période de l'observation.

Tellement de nouveau, développer un composé qui peut transitoirement empêcher l'activité olfactomedin-4 en leucocytes pourrait non seulement être utile pour des patients présentant la maladie continuelle de granulomatose, ou CGD, mais lui peut également être appliqué comme stratégie, en plus du traitement antibiotique, pour les patients qui ont ces souches de bactéries de plus en plus résistant aux antibiotiques qui deviennent beaucoup plus courantes.

Quel choc est-ce que ceci a pu avoir sur la résistance aux antibiotiques de combat dans son ensemble ?

Bien, nous avons trouvé, de nouveau, dans des études précédentes que cette approche est plus généralisable, comme j'ai indiqué. Non seulement semble-t-elle être efficace dans le staphylocoque doré, mais également dans Escherichia coli. Nous avons essayé elle dans la klebsiella, ainsi que le helicobacteria.

Jusqu'ici nous avons compté sur des souches de bactéries plus conventionnelles. Nous emploierons le même type d'approche, comme nous avons fait avec le staphylocoque doré (résistant à la méticilline) au regard pour voir si, de nouveau, cet effet est tout à fait généralisé. Il y a toutes les raisons de croire qu'il serait généralisable, parce que toutes ces bactéries comptent sur les protéines principales à l'intérieur de elles pour mettre à jour leur capacité de diviser et envahir le tissu. Ainsi en améliorant les protéines et les protéases à l'intérieur des leucocytes pour détruire ces bactéries, il est tout à fait susceptible que ce soit plus généralisable mais de nouveau, nous devra vérifier cela particulièrement.

Ce que nous connaissons en ce moment est que cette approche semble réaliser un effet dans le staphylocoque doré résistant à la méticilline. Ainsi nous devrons simplement la vérifier dans ces autres souches résistantes aussi bien.

Boîtes de Pétri Avec les colonies bactériennes

Que vous excite plus au sujet de votre recherche actuelle ?

Je suis très enthousiaste au sujet du fait que ceci peut permettre une approche différente. Beaucoup de graves infections que nous voyons dans les hôpitaux se produisent seulement dans les personnes très âgées, ou par exemple, des nouveaux-nés, ou dans les patients dont les cancers ont compromis leurs systèmes immunitaires.

MRSA et ces autres infections se produisent non seulement dans ces patients, mais ils affectent également des personnes en bonne santé. Ils bien sont fréquemment captés dans la communauté, dans les chevreaux dans des gymnases de lycée ou dans d'autres places serrées. Ces infections bactériennes, même dans ces personnes en bonne santé, peuvent être potentiellement mortelles. Ainsi proposant une stratégie neuve, un armamentarium neuf, quelque chose complémentaire pour ajouter à l'antibiothérapie, est une approche très passionnante.

Quels sont vos autres programmes de recherche ?

Bien, la recherche que nous conduisons actuel est, de nouveau, pour confirmer que dans ce modèle animal, qu'en fait ces autres souches résistantes peuvent être effectivement détruites et enlevées de ce modèle de souris à cause de la capacité améliorée des leucocytes de détruire des bactéries, ainsi dans nous pourrez la généraliser.

Mais deuxièmement et en parallèle, nous commençons maintenant à protéger des bibliothèques des composés - environ trente mille composés qui sont actuellement disponibles - pour voir si l'un de ces composés pourraient arrêter ou diminuer l'activité olfactomedin-4, assimilée à ce que nous avons fait génétiquement chez ces souris.

Puisque si nous pouvons trouver ces composés, alors un peut commencer à vérifier ces composés dans des modèles animaux, et éventuel, si les composés sont efficaces, nous pouvons proposer des stratégies pour commencer à déterminer leurs effets chez l'homme, et puis, éventuel, il peut être appliqué. Mais de nouveau, c'est encore théorique. Nous sommes tout à fait pour être des années à partir de ce type d'avance. Au moins elle brille réellement un projecteur sur une stratégie thérapeutique neuve potentiellement passionnante.

Où peuvent les lecteurs trouver plus d'informations ?

Le papier était publié dans le tourillon de l'investigation clinique : http://www.jci.org/articles/view/68453

Plus d'information sur l'Institut national du diabète et des maladies digestives et de rein : http://www2.niddk.nih.gov/

Au sujet de M. Griffin Rodgers

IMAGE de Rodgers de griffon GRANDELe M. griffon P. Rodgers a été nommé directeur de l'institut national du diabète et des maladies rénales digestives et (l'Institut national du diabète et des maladies digestives et de rein)--un des instituts de la santé nationaux (NIH)--le 1er avril 2007. Il avait servi de directeur intérimaire de l'Institut national du diabète et des maladies digestives et de rein depuis mars 2006 et avait été le directeur adjoint de l'institut depuis janvier 2001. En tant que directeur d'Institut national du diabète et des maladies digestives et de rein, M. Rodgers fournit le commandement scientifique et manage un personnel de plus de 600 employés et un budget de $2,0 milliards.

M. Rodgers a reçu ses degrés d'étudiant préparant une licence, licenciés et médicaux de Brown University en Providence, indice de réfraction. Il a exécuté son implantation et responsable d'implantation en médecine interne à l'hôpital de Barnes et à l'École de Médecine d'université de Washington à St Louis. Sa formation de camaraderie en hématologie était dans un programme commun du NIH avec l'université de George Washington et le centre médical de ministère des anciens combattants de Washington. En plus de son médical et formation par la recherche, il a gagné un MBA, avec une orientation sur les affaires du médicament/de science, de l'Université John Hopkins en 2005.

En tant que chercheur de recherches, M. Rodgers est largement identifié pour ses cotisations au développement du premier - et maintenant approuvé par le FDA - traitement efficace pour la drépanocytose. Il était un investigateur principal dans les tests cliniques pour développer le traitement pour des patients présentant l'anémie falciforme et la recherche fondamentale également exécutée qui se sont concentrées sur comprendre la base moléculaire de la façon dont certains médicaments induisent l'expression du gène de gamma-globine. Récent, lui et ses collaborateurs ont rapporté sur un régime modifié de greffe de cellule souche de sang qui est hautement efficace à l'envers l'anémie falciforme dans les adultes et est associé à la toxicité relativement inférieure. Il a été honoré pour sa recherche de nombreuses récompenses comprenant le Richard 1998 et la récompense de fondation de Hinda Rosenthal, de l'Arthur 2000 S. Flemming Award, du legs de la récompense de commandement en 2002 et d'une autorité de l'université américaine des médecins en 2005.

M. Rodgers a été un professeur invité aux Facultés de Médecine et aux hôpitaux nationalement et internationalement. Il a été honoré de beaucoup de postes d'assistant nommés aux centres médicaux américains et a publié plus de 200 articles de recherches, révisions, et chapitres originels de livre, a édité quatre livres et monographies, et retient 3 brevets.

M. Rodgers est un membre de la société américaine de l'hématologie, de la société américaine de l'investigation clinique, de l'association des médecins américains, de l'Académie américaine des arts et des sciences, et de l'institut du médicament du conservatoire national de la Science, notamment. Il a servi comme régulateur à l'université américaine des médecins et de présidence du conseil de sous-spécialité d'hématologie et d'un membre du conseil américain du conseil d'administration de médecine interne.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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    Cashin-Garbutt, April. (2018, August 23). Recherche continuelle (CGD) de granulomatose : une entrevue avec M. Griffin Rodgers, directeur d'Institut national du diabète et des maladies digestives et de rein. News-Medical. Retrieved on January 27, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20130903/Chronic-granulomatous-disease-(CGD)-research-an-interview-with-Dr-Griffin-Rodgers-NIDDK-director.aspx.

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