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Ricerca granulomatosa cronica (CGD) di malattia: un'intervista con Dott. Griffin Rodgers, Direttore di NIDDK

IMMAGINE dell

Potete fare prego una breve introduzione alla malattia granulomatosa cronica (CGD) e spiegare perché avete scelto di condurre la vostra ricerca sui mouse CGD-inflitti?

La malattia granulomatosa cronica, o CGD, è un diverso gruppo di malattie ereditate in cui le celle sicure del sistema immunitario incontrano difficoltà formare i composti reattivi dell'ossigeno, per di più radicali del superossido. Questi sono usati da questi globuli bianchi per uccidere i batteri sicuri.

CGD piombo alle persone influenzate con questa circostanza che ha infezioni croniche e ripetute ed anche alla tendenza formarsi che cosa sono chiamati “granulomi.„.

Almeno in questo paese, negli Stati Uniti, c'è circa uno in duecento mila genti che è influenzata da CGD e ci sono circa venti nuovi casi all'anno.

flusso continuo del sangue

Quali gruppi di mouse sono stati confrontati nel vostro studio e perché?

Il globulo bianco uccide i batteri attraverso basicamente due tipi di meccanismi:

  • Uno è un meccanismo ossidativo, che è difettoso in pazienti con CGD.
  • L'altro è un meccanismo non ossidativo che comprende l'uso di determinate proteasi - cioè, enzimi che fendono le proteine essenziali che sono necessarie per la sopravvivenza batterica.

Avevamo trovato negli studi precedenti che la nostra proteina, olfactomedin-4, può migliorare la funzione del globulo bianco quando è cancellata. Olfactomedin-4, anche chiamato Olfm4, mette i freni sulla capacità dei globuli bianchi di rispondere rapido a e distruggere i batteri. Di conseguenza, se uno cancella la proteina, una ha un più modo efficace di uccisione dell'ampia varietà di batteri.

Avevamo indicato negli studi precedenti che questi batteri includono i batteri equo comuni: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, klebsiella e Helicobacter, per esempio. Che cosa non abbiamo conosciuto è se i globuli bianchi stavano uccidendo solamente questi batteri con queste vie, o se forse egualmente ha compreso questo meccanismo ossidativo.

Così lo studio che abbiamo fatto ha collegato l'osservazione che queste persone con CGD completamente mancavano del meccanismo ossidativo dei batteri di uccisione.

Abbiamo installato una serie di esperimenti in cui abbiamo creato i mouse che erano completamente carenti in nostra proteina, olfactomedin-4 e siamo cresciuto quelli con i mouse che erano completamente carenti in questa via ossidativa.

Che cosa abbiamo creato era basicamente tre tipi di mouse. Abbiamo avuti mouse normali che hanno avuti sia la via ossidativa che la via non ossidativa intatte. Abbiamo avuti un gruppo di mouse che erano carenti in via ossidativa da solo. Abbiamo avuti un terzo gruppo che erano carenti in non ossidativo, il olfactomedin. Ed abbiamo avuti un quarto gruppo, realmente, che erano carenti in entrambi.

Essenzialmente, che cosa potevamo mostrare siamo che, se uno manca di entrambe le vie, una può in effetti migliorare l'abilità del normale - come pure granulomatosi cronica malattia-carente - mouse ai batteri ed in effetti a migliorare di uccisione la loro sopravvivenza una volta che sono iniettate con questi batteri letali.

Prego possono voi dirci di più circa Olfm4, anche conosciuto come olfactomedin-4 ed il ruolo che è pensato per svolgere nell'organismo?

Abbiamo identificato olfactomedin-4 una serie di anni fa, con gli studi nel nostro laboratorio in cui stavamo cercando i geni o le proteine che sono espressi molto presto nel corso di cui chiamiamo “differenziazione stirpe-specifica.„

Sono uno specialista di sangue, un ematologo e conosciamo quello nel midollo osseo, per esempio, ci sono queste cellule staminali del midollo osseo che possono infine dividere e provocare i globuli, i globuli rossi e le piastrine bianchi. Stavamo cercando i vari indicatori in anticipo che hanno specificato a cui di quelle vie, o “stirpi,„ quelle cellule staminali commetterebbero.

Una di queste proteine che abbiamo trovato per essere un indicatore in anticipo del globulo bianco o lo sviluppo mieloide era qualcosa originalmente definissimo HGC1. Successivamente abbiamo riconosciuto questa proteina per essere la proteina olfactomedin-4, in modo da successivamente abbiamo cambiato il nome a Olfm4.

Ora, questa proteina non solo è stata espressa in globuli bianchi, ma almeno in animale e nei campioni di tessuto, abbiamo trovato Olfm4 in tutto il tratto gastrointestinale, nella prostata, nei reni ed in alcuni altri posti. Ma Olfm4 equo è stato limitato nella sua espressione.

Risolvendo che ruolo di Olfm4 era in globuli bianchi, siamo venuto a concludere che era una proteina dentro le celle, che presumibilmente si erano evolute, in parte, mettere i freni sulla risposta infiammatoria acuta che può limitare i globuli bianchi della distruzione del tessuto una volta è accesa perché sono inghiottiti in batteri ed in altri agenti patogeni.

Mettendo i freni su quella risposta, potete ancora tenere conto le certe somme di uccisione, ma i globuli bianchi non continuano ad uccidere o distruggere il tessuto normale nella zona circostante. Pensiamo che è ruolo principale di Olfm4: inibisce una serie di proteine o proteasi che sono dentro i globuli bianchi. Ciò piombo ad una distruzione equo efficiente dei batteri che questi globuli bianchi ingeriscono.

La vostra ricerca ha rivelato che i globuli bianchi in mouse senza Olfm4 potrebbero migliorare l'infezione di staphylococcus aureus di withstand, una minaccia importante contro i pazienti con CGD. Come pensate questo risultato potete essere spiegati?

Bene, che cosa abbiamo trovato erano legature quel olfactomedin-4 a ed inibiscono le proteasi critiche che sono enzimi che sgranocchiano e fendono le proteine essenziali necessarie per la funzione batterica. Per questi globuli bianchi ingeriscono i batteri, queste proteasi possono cominciare a distruggere i batteri.

La proteina Olfm4 lega ad una proteasi particolare, Catepsina-c e modula la sua abilità. Ciò significa che la proteina non è lasciata alla sua volontà per cominciare a distruggere altre proteine nel tessuto circostante.

E quella proteina stessa, mentre risulta, può attivare altre proteine che hanno simili effetti. Quello è come realmente funziona. Quella è una conseguenza essenziale.

L'altra cosa è che Olfm4 realmente può loop-back e girare fuori un'altra proteina critica chiamata N-F-Kappa-b. Questa proteina è realmente essenziale perché è realmente al centro di molti trattamenti infiammatori. Così quando questa proteina geneticamente è cancellata, che è che cosa abbiamo fatto in questi mouse, che l'abilità per quelle proteasi è migliorata.

Secondariamente, questa proteina critica, N-F-Kappa-b, non è spenta e quindi, che lascia intatto altri trattamenti, cosiddetti phytokines infiammatori che sono attivati. Questi trattamenti hanno la capacità di sbarazzare l'organismo più efficacemente delle invasioni batteriche e, in particolare staphylococcus aureus.

Pensate i vostri risultati avvierete i nuovi trattamenti per CGD?

C'è una possibilità equo buona che. Certamente uno deve ora cominciare a pensare all'esame a delle molecole piccole, o persino ad un anticorpo, che può nel corso di alcuni giorni o di una settimana inibire l'effetto di olfactomedin-4 in modo che uno possa più batteri rapido chiari, particolarmente batteri che ora stanno diventando più resistenti ai tipi di antibiotici che a disposizione.

Colonie batteriche.

La vostra ricerca fa dell'indicatore luminoso su come trattare lo staphylococcus aureus meticillina-resistente (MRSA)?

Avevamo verificato in questo modello animale una varietà comune di staphylococcus aureus. Ciò ci ha dato una buona opportunità di guardare per vedere se l'effetto sarebbe stato più generalizzabile usando un tipo di batteri che ha attualmente - il cosiddetto stafilococco Meticillina-resistente - aureo abbastanza problematico diventato, o di MRSA. Nella stampa, questo si riferisce a frequentemente come “batteri carnivori.„ Ed infatti, in un esperimento parallelo in cui abbiamo confrontato i globuli bianchi di questi animali olfactomedin-carenti - la loro capacità di uccidere staphylococcus aureus normale contro questo stafilococco Meticillina-resistente - aurei - i globuli bianchi lo hanno fatto ugualmente efficacemente.

Infatti, in ulteriori esperimenti che sono stati riferiti in questo documento, se iniettate “intraperitonealmente„ gli animali (mettete i batteri direttamente nel loro peritoneo) e li osservate durante le una - due settimane prossime, questa iniezione intraperitoneale sia dello staphylococcus aureus normale come pure dello stafilococco Meticillina-resistente - aurei sono associati con la fatalità molto rapida.

Al contrario, i mouse che sono carenti in olfactomedin-4 possono non solo piombo ad uno spazio rapido dello staphylococcus aureus normale e del Meticillina-resistente, ma fra 95 - 100% di questi animali sopravvivono a per il periodo di osservazione.

Così ancora, sviluppare un composto che può inibire transitoriamente l'attività olfactomedin-4 in globuli bianchi potrebbe non solo essere utile per i pazienti con la malattia cronica della granulomatosi, o CGD, ma può anche applicarsi come strategia, oltre al trattamento antibiotico, per i pazienti che hanno questi sforzi sempre più resistenti agli antibiotici dei batteri che stanno diventando molto più comuni.

Che impatto ha potuto questo avere su resistenza a antibiotici di combattimento complessivamente?

Bene, abbiamo trovato, ancora, negli studi precedenti che questo approccio è più generalizzabile, come ho indicato. Non solo sembra essere efficace in staphylococcus aureus, ma anche in Escherichia coli. Abbiamo provato in klebsiella come pure il helicobacteria.

Finora abbiamo contato sugli sforzi più convenzionali dei batteri. Useremo lo stesso tipo di approccio, come abbiamo fatto con lo staphylococcus aureus (meticillina-resistente) allo sguardo per vedere se, ancora, questo effetto proprio è generalizzato. C'è ogni ragione di credere che sia stata generalizzabile, perché tutti questi batteri contano sulle proteine chiave dentro di loro per mantenere la loro capacità di dividere ed invadere il tessuto. Così migliorando le proteine e le proteasi dentro i globuli bianchi per distruggere questi batteri, è abbastanza probabile che questo è più generalizzabile ma ancora, noi dovrà provare quello specificamente.

Che cosa conosciamo ora è che questo approccio sembra raggiungere un effetto in staphylococcus aureus Meticillina-resistente. Così dovremo semplicemente provarlo in questi altri sforzi resistenti pure.

Capsule di Petri Con le colonie batteriche

Che cosa vi eccita più circa la vostra ricerca corrente?

Sono molto emozionante circa il fatto che questo può permettere un approccio differente. Molte infezioni serie che vediamo in ospedali accadono soltanto in gente molto anziana, o per esempio, neonati, o in pazienti di cui i cancri hanno compromesso i loro sistemi immunitari.

MRSA e queste altre infezioni non solo si presentano in quei pazienti, ma egualmente pregiudicano la gente in buona salute. Sono presi abbastanza frequentemente nella comunità, in capretti nelle palestre della High School o in altri posti ammucchiati. Queste infezioni batteriche, anche in queste persone in buona salute, possono essere pericolose. Così fornendo una nuova strategia, un nuovo armamentario, qualche cosa di supplementare aggiungere alla terapia antibiotica, è un approccio molto emozionante.

Che cosa sono vostre ulteriori pianificazioni della ricerca?

Bene, la ricerca che corrente stiamo conducendo è, ancora, confermare che in questo modello animale, che in effetti questi altri sforzi resistenti possono efficacemente distruggersi ed eliminati da questo modello del mouse a causa della capacità migliorata dei globuli bianchi di distruggere i batteri, in modo da in noi possa generalizzarla.

Ma secondariamente e parallelamente, ora stiamo cominciando a schermare le librerie dei composti - circa trenta mila composti che sono attualmente disponibili - per vedere se qualcuno di questi composti potrebbero spegnere o diminuire l'attività olfactomedin-4, simile a cui abbiamo fatto geneticamente in questi mouse.

Poiché se possiamo trovare questi composti, quindi uno può cominciare a provare questi composti nei modelli animali ed infine, se i composti sono efficaci, possiamo fornire le strategie cominciare a determinare i loro effetti in esseri umani e poi, infine, può essere applicato. Ma ancora, questo è ancora teorico. Siamo abbastanza probabili essere anni a partire da questo tipo di avanzamento. Almeno realmente splende un riflettore su una nuova strategia terapeutica potenzialmente emozionante.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Il documento è stato pubblicato nel giornale di ricerca clinica: http://www.jci.org/articles/view/68453

Più informazioni su NIDDK: http://www2.niddk.nih.gov/

Circa Dott. Griffin Rodgers

IMMAGINE di Rodgers del grifone GRANDEIl Dott. grifone P. Rodgers è stato nominato Direttore dell'istituto nazionale del diabete e digestivo e delle malattie renali (NIDDK)--uno degli istituti della sanità nazionali (NIH)--il 1° aprile 2007. Aveva servito da direttore provvisorio di NIDDK dal marzo 2006 ed era stato il vice direttore dell'istituto dal gennaio 2001. Come il Direttore di NIDDK, il Dott. Rodgers fornisce la direzione scientifica e gestisce un personale oltre di 600 impiegati e un bilancio di $2,0 miliardo.

Il Dott. Rodgers ha ricevuto le sue lauree laureate e mediche dello studente non laureato, dalla Brown University nella provvidenza, indice di rifrazione. Ha realizzato la sua residenza e la residenza del capo nella medicina interna all'ospedale di Barnes ed alla scuola di medicina dell'università di Washington a St. Louis. Il suo addestramento di amicizia in ematologia era in un programma comune del NIH con l'università di George Washington ed il centro medico dell'amministrazione di veterani di Washington. Oltre al suo medico e ricerchi l'addestramento, lui utile MBA, con un fuoco sull'affare di medicina/di scienza, dalla Johns Hopkins University nel 2005.

Come ricercatore della ricerca, il Dott. Rodgers ampiamente è riconosciuto per i suoi contributi allo sviluppo della prima efficace - ed ora approvato dalla FDA - terapia per l'anemia faciforme. Era un ricercatore principale nei test clinici per sviluppare la terapia per i pazienti con l'anemia drepanocitica e la ricerca di base anche realizzata che hanno messo a fuoco sulla comprensione della base molecolare di come determinate droghe inducono l'espressione genica della gamma-globina. Recentemente, lui ed i suoi collaboratori hanno riferito su un regime modificato del trapianto della cellula staminale di sangue che è altamente efficace al contrario l'anemia drepanocitica in adulti ed è associato con bassa tossicità relativamente. È stato onorato per la sua ricerca con i numerosi premi compreso il Richard 1998 ed il premio delle fondamenta di Hinda Rosenthal, il Arthur 2000 S. Flemming l'Award, l'eredità del premio della direzione nel 2002 e un Mastership dall'istituto universitario americano dei medici nel 2005.

Il Dott. Rodgers è stato un professore invitato alle facoltà di medicina ed agli ospedali sia nazionalmente che internazionalmente. È stato onorato con molti lettorati nominati ai centri medici americani ed ha pubblicato oltre 200 articoli della ricerca, esami e capitoli originali del libro, ha modificato quattro libri e monografie e tiene 3 brevetti.

Il Dott. Rodgers è un membro della società americana dell'ematologia, della società americana di ricerca clinica, dell'associazione dei medici americani, dell'accademia americana delle arti e delle scienze e dell'istituto di medicina dell'Accademia delle Scienze nazionale, tra l'altro. Ha servito come governatore all'istituto universitario americano dei medici e da presidenza del quadro di Subspecialty dell'ematologia e di un membro del quadro americano del consiglio d'amministrazione della medicina interna.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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    Cashin-Garbutt, April. (2018, August 23). Ricerca granulomatosa cronica (CGD) di malattia: un'intervista con Dott. Griffin Rodgers, Direttore di NIDDK. News-Medical. Retrieved on January 27, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20130903/Chronic-granulomatous-disease-(CGD)-research-an-interview-with-Dr-Griffin-Rodgers-NIDDK-director.aspx.

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