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Pesquisa granulomatous crônica (CGD) da doença: uma entrevista com Dr. Grifo Rodgers, director de NIDDK

IMAGEM do ARTIGO de Rodgers do grifo

Por favor pode você dar uma breve introdução à doença granulomatous crônica (CGD) e explicar porque você escolheu conduzir sua pesquisa sobre ratos CGD-impor?

A doença granulomatous crônica, ou CGD, são um grupo diverso de doenças herdadas em que determinadas pilhas do sistema imunitário têm a dificuldade formar compostos reactivos do oxigênio, mais importante ainda radicais do superoxide. Estes são usados por estes glóbulos brancos para matar determinadas bactérias.

CGD conduz aos indivíduos afetados com esta circunstância que tem infecções crônicas e repetidas, e igualmente à tendência formar o que são chamadas “granulomas.”.

Pelo menos neste país, nos E.U., há aproximadamente um em dois cem mil povos que são afectados por CGD, e há aproximadamente vinte novos casos um o ano.

fluindo o sangue

Que grupos de ratos foram comparados em seu estudo e porque?

O glóbulo branco mata as bactérias através de basicamente dois tipos de mecanismos:

  • Um é um mecanismo oxidativo, que seja defeituoso nos pacientes com CGD.
  • O outro é um mecanismo não-oxidativo que envolva o uso de determinados proteases - isto é, as enzimas que fendem as proteínas essenciais que são necessárias para a sobrevivência bacteriana.

Nós tínhamos encontrado em estudos precedentes que nossa proteína, olfactomedin-4, pode aumentar a função da pilha branca quando é suprimida. Olfactomedin-4, igualmente chamado Olfm4, põe os freios sobre a capacidade dos glóbulos brancos para responder ràpida a e destruir as bactérias. Conseqüentemente, se um suprime da proteína, uma tem mais maneira eficaz de matar uma grande variedade de bactérias.

Nós tínhamos mostrado em estudos precedentes que estas bactérias incluem as bactérias razoavelmente comuns: Estafilococo - áureo, Escherichia Coli, Klebsiella, e Helicobacter, por exemplo. O que nós não conhecemos é se os glóbulos brancos matavam estas bactérias unicamente com estes caminhos, ou se talvez igualmente envolveu este mecanismo oxidativo.

Assim o estudo que nós fizemos ligou a observação que estes indivíduos com CGD faltaram completamente o mecanismo oxidativo das bactérias da matança.

Nós estabelecemos uma série de experiências em que nós criamos os ratos que eram completamente deficientes em nossa proteína, olfactomedin-4, e nós produzimos aqueles com ratos que eram completamente deficientes neste caminho oxidativo.

O que nós criamos era basicamente três tipos de ratos. Nós tivemos os ratos normais que tiveram o caminho oxidativo e o caminho não-oxidativo intactos. Nós tivemos um grupo de ratos que eram deficientes no caminho oxidativo apenas. Nós tivemos um terceiro grupo que eram deficientes no não-oxidativo, o olfactomedin. E nós tivemos um quarto grupo, realmente, que eram deficientes em ambos.

Essencialmente, o que nós podíamos mostrar somos que, se um falta ambos os caminhos, um pode de facto aumentar a capacidade do normal - assim como o granulomatosis crônico doença-deficiente - ratos nas bactérias e de facto em melhorar da matança sua sobrevivência uma vez que são injectados com estas bactérias letais.

Por favor podem você dizer-nos mais sobre Olfm4, igualmente conhecido como olfactomedin-4, e o papel que se pensa para jogar no corpo?

Nós identificamos olfactomedin-4 um número de anos há, com os estudos em nosso laboratório em que nós procurávamos os genes ou as proteínas que são expressados muito cedo em processo do que nós chamamos “diferenciação linhagem-específica.”

Eu sou um especialista do sangue, um hematologist, e nós conhecemos aquele na medula, por exemplo, há estas células estaminais da medula que podem finalmente dividir e causar os glóbulos brancos, glóbulos vermelhos, e plaqueta. Nós procurávamos os vários marcadores adiantados que especificaram qual daqueles caminhos, ou as “linhagens,” aquelas células estaminais comprometeriam.

Uma destas proteínas que nós encontramos para ser um marcador adiantado da pilha branca ou a revelação mielóide era algo nós denominamos originalmente HGC1. Nós reconhecemos mais tarde esta proteína para ser a proteína olfactomedin-4, assim que nós mudamos subseqüentemente o nome a Olfm4.

Agora, esta proteína foi expressada não somente nas pilhas brancas, mas pelo menos no animal e em amostras de tecido, nós encontramos Olfm4 durante todo o aparelho gastrointestinal, na próstata, nos rins, e em alguns outros lugares. Mas Olfm4 foi limitado razoavelmente em sua expressão.

Dando certo que papel de Olfm4 estava nos glóbulos brancos, nós viemos concluir que era uma proteína dentro das pilhas, que tinham evoluído presumivelmente, na parte, para pôr os freios sobre a resposta inflamatório aguda que pode limitar a destruição do tecido as pilhas uma vez que brancas são giradas sobre porque são tragadas nas bactérias e nos outros micróbios patogénicos.

Pondo os freios sobre essa resposta, você pode ainda reservar com certeza quantidades de matança, mas as pilhas brancas não vão sobre matar ou destruir o tecido normal nos arredores. Nós pensamos que é papel principal de Olfm4: inibe um número proteínas ou de proteases que são dentro dos glóbulos brancos. Isto conduz a uma destruição razoavelmente eficiente das bactérias que estes glóbulos brancos ingerem.

Sua pesquisa revelou que os glóbulos brancos nos ratos sem Olfm4 poderiam melhorar o estafilococo do withstand - infecção áurea, uma ameaça principal aos pacientes com CGD. Como você pensa este resultado pode ser explicado?

Bem, o que nós encontramos eram os ligamentos esse olfactomedin-4 a e inibem os proteases críticos que são as enzimas que mastigam acima e fendem as proteínas essenciais necessárias para a função bacteriana. De modo a estas pilhas brancas ingerem as bactérias, estes proteases podem começar a destruir as bactérias.

A proteína Olfm4 liga a um protease particular, Catepsina-c, e modula sua capacidade. Isto significa que a proteína não está deixada em sua vontade para começar a destruir outras proteínas no tecido circunvizinho.

E essa proteína própria, como se constata, pode activar outras proteínas que têm efeitos similares. Isso é como funciona realmente. Aquela é uma conseqüência essencial.

A outra coisa é que Olfm4 realmente pode loop-back e desligar uma outra proteína crítica chamada N-F-Kappa-b. Esta proteína é realmente essencial porque é realmente no centro de muitos processos inflamatórios. Assim quando esta proteína for suprimida genetically, que é o que nós fizemos nestes ratos, que a capacidade para aqueles proteases é aumentada.

Em segundo lugar, esta proteína crítica, o N-F-Kappa-b, não é desligada, e conseqüentemente, que sae intacto de outros processos, os phytokines inflamatórios assim chamados que são activados. Estes processos têm a capacidade para livrar mais eficazmente o corpo de invasões bacterianas e, em particular estafilococo - áureo.

Você pensa seus resultados provocará tratamentos novos para CGD?

Há uma possibilidade razoavelmente boa que. Certamente um tem que agora começar a pensar sobre a vista de moléculas pequenas, ou mesmo um anticorpo, de que possa no curso de alguns dias ou de uma semana inibir o efeito de olfactomedin-4 de modo que um possa mais bactérias ràpida claras, especialmente as bactérias que se estão tornando agora mais resistentes aos tipos de antibióticos que nós temos disponível.

Colônias bacterianas.

Sua pesquisa derrama alguma luz em como tratar o estafilococo meticilina-resistente - áureo (MRSA)?

Nós tínhamos testado neste modelo animal uma variedade comum de estafilococo - áureo. Isto deu-nos uma boa oportunidade de olhar para ver se o efeito seria mais que se pode generalizar usando um tipo de bactérias que tivesse actualmente - o staph Meticilina-resistente assim chamado - áureo bastante problemático tornado, ou de MRSA. Na imprensa, isto é referido freqüentemente como “as bactérias carnívoros.” E de facto, em uma experiência paralela em que nós comparamos as pilhas brancas destes animais olfactomedin-deficientes - sua capacidade para matar o estafilococo normal - áureos contra este staph Meticilina-resistente - áureo - as pilhas brancas fizeram-no ingualmente eficazmente.

De facto, em umas experiências mais adicionais que sejam relatadas neste papel, se você injecta os animais “intraperitoneal” (você põe as bactérias directamente em seu peritônio) e as observa durante as próximas uma a dois semanas, esta injecção intraperitoneal do staph áureo assim como Meticilina-resistente normal do estafilococo - - áureo é associada com a fatalidade muito rápida.

Ao contrário, os ratos que são deficientes em olfactomedin-4 não podem somente conduzir a um afastamento rápido do estafilococo normal - áureo e o Meticilina-resistente, mas entre 95 a 100% destes animais sobreviva para o período de observação.

Tão outra vez, desenvolver um composto que pudesse transiente inibir a actividade olfactomedin-4 nas pilhas brancas não pôde somente ser útil para pacientes com doença crônica do granulomatosis, ou CGD, mas ele pode igualmente ser aplicado como uma estratégia, além do que o tratamento antibiótico, para os pacientes que têm estas tensões cada vez mais resistentes aos antibióticos das bactérias que se estão tornando muito mais comuns.

Que impacto podia isto ter em combater a resistência antibiótica no conjunto?

Bem, nós encontramos, outra vez, em estudos precedentes que esta aproximação é mais que se pode generalizar, como eu indiquei. Não somente parece ser eficaz no estafilococo - áureo, mas igualmente em Escherichia Coli. Nós tentamos a no Klebsiella, assim como o helicobacteria.

Nós temos confiado até agora em umas tensões mais convencionais das bactérias. Nós usaremos o mesmo tipo de aproximação, como nós fizemos com o estafilococo - áureo (meticilina-resistente) ao olhar para ver se, outra vez, este efeito está generalizado bastante. Há um fundamento acreditar que seria que se pode generalizar, porque todas estas bactérias confiam nas proteínas chaves para dentro delas para manter sua capacidade para dividir e invadir o tecido. Assim aumentando as proteínas e os proteases dentro das pilhas brancas para destruir estas bactérias, é bastante provável que este é mais que se pode generalizar mas outra vez, nós terá que testar especificamente isso.

O que nós conhecemos agora é que esta aproximação parece conseguir um efeito no estafilococo Meticilina-resistente - áureo. Assim nós apenas teremos que testá-la também nestas outras tensões resistentes.

Pratos de Petri com colônias bacterianas

Que o excita mais sobre sua pesquisa actual?

Eu sou muito entusiasmado sobre o facto de que este pode permitir uma aproximação diferente. Muitas infecções sérias que nós vemos nos hospitais acontecem somente muito em pessoas adultas, ou por exemplo, neonatos, ou nos pacientes cujos os cancros comprometeram seus sistemas imunitários.

MRSA e estas outras infecções não somente para ocorrer naqueles pacientes, mas igualmente afectam povos saudáveis. São pegarados bastante freqüentemente na comunidade, nos cabritos em ginásios da High School ou em outros lugares aglomerados. Estas infecções bacterianas, mesmo nestes indivíduos saudáveis, podem ser risco de vida. Assim vindo acima com uma estratégia nova, um armamentarium novo, algo adicional adicionar à terapia antibiótica, é uma aproximação muito emocionante.

Que são seus planos mais adicionais da pesquisa?

Bem, a pesquisa que nós estamos conduzindo actualmente é, outra vez, para confirmar que neste modelo animal, que de facto estas outras tensões resistentes podem eficazmente ser destruídas e removido deste modelo do rato devido à capacidade aumentada das pilhas brancas para destruir as bactérias, assim que em nós possa a generalizar.

Mas em segundo lugar e paralelamente, nós estamos começando agora a seleccionar bibliotecas dos compostos - aproximadamente trinta mil compostos que estão actualmente disponíveis - para ver se qualquens um compostos puderam desligar ou diminuir a actividade olfactomedin-4, similar ao que nós fizemos genetically nestes ratos.

Porque se nós podemos encontrar estes compostos, a seguir um pode começar a testar estes compostos nos modelos animais, e finalmente, se os compostos são eficazes, nós podemos vir acima com estratégias começar a determinar seus efeitos nos seres humanos, e então, finalmente, pode ser aplicado. Mas outra vez, isto é ainda teórico. Nós somos bastante prováveis ser anos longe deste tipo de avanço. Pelo menos brilha realmente um projector em uma estratégia terapêutica nova potencial emocionante.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

O papel foi publicado no jornal da investigação clínica: http://www.jci.org/articles/view/68453

Mais informação em NIDDK: http://www2.niddk.nih.gov/

Sobre o Dr. Grifo Rodgers

IMAGEM GRANDE de Rodgers do grifoO Dr. grifo P. Rodgers foi nomeado director do instituto nacional do diabetes e digestivo e das doenças renais (NIDDK)--um dos institutos de saúde nacionais (NIH)--o 1º de abril de 2007. Tinha servido como o director activo de NIDDK desde março de 2006 e tinha sido o director-adjunto do instituto desde janeiro de 2001. Como o director de NIDDK, o Dr. Rodgers fornece a liderança científica e controla um pessoal sobre de 600 empregados e um orçamento de $2,0 bilhões.

O Dr. Rodgers recebeu seus graus do universitário, os graduados e os médicos de Brown University no providência, R.I. Executou sua residência e residência do chefe na medicina interna no hospital de Barnes e na Faculdade de Medicina da universidade de Washington em St Louis. Seu treinamento da bolsa de estudo na hematologia estava em um programa comum do NIH com universidade de George Washington e o centro médico de administração de veteranos de Washington. Além do que seu médico e pesquise o treinamento, ele ganhou um MBA, com um foco no negócio da medicina/ciência, da Universidade Johns Hopkins em 2005.

Como um investigador da pesquisa, o Dr. Rodgers é reconhecido extensamente para suas contribuições para a revelação da primeira - e agora o FDA aprovado - terapia eficaz para a anemia da célula falciforme. Era um investigador principal nos ensaios clínicos para desenvolver a terapia para pacientes com doença da célula falciforme e investigação básica igualmente executada que se centraram sobre a compreensão da base molecular de como determinadas drogas induzem a expressão genética da gama-globina. Recentemente, e seus colaboradores relataram em um regime alterado da transplantação da célula estaminal do sangue que fosse altamente eficaz em inverter a doença da célula falciforme nos adultos e fosse associado com a toxicidade relativamente baixa. Foi honrado para sua pesquisa com as concessões numerosas que incluem o Richard 1998 e a concessão da fundação de Hinda Rosenthal, o Arthur 2000 S. Flemming Concessão, o legado da concessão da liderança em 2002 e um Mastership da faculdade americana dos médicos em 2005.

O Dr. Rodgers foi um professor convidado em Faculdades de Medicina e em hospitais nacionalmente e internacional. Foi honrado com muitos preletoratos nomeados em centros médicos americanos e publicou sobre 200 artigos da pesquisa, revisões, e capítulos originais do livro, editou quatro livros e monografias, e guardara 3 patentes.

O Dr. Rodgers é um membro da sociedade americana da hematologia, da sociedade americana da investigação clínica, da associação de médicos americanos, da academia americana das artes e das ciências, e do instituto da medicina da Academia das Ciências nacional, entre outros. Serviu como o regulador à faculdade americana dos médicos e como a cadeira da placa do Subspecialty da hematologia e de um membro da placa americana do conselho de medicina interna de administração.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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