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Investigación granulomatosa crónica (CGD) de la enfermedad: una entrevista con el Dr. Griffin Rodgers, director de NIDDK

IMAGEN del ARTÍCULO de Rodgers del grifo

(CGD)¿Puede usted dar por favor una introducción abreviada a la enfermedad granulomatosa crónica y explicar porqué usted eligió conducto su investigación sobre ratones CGD-infligidos?

La enfermedad granulomatosa crónica, o CGD, es un grupo diverso de las enfermedades heredadas en las cuales ciertas células del sistema inmune tienen dificultad el formar de composiciones reactivas del oxígeno, más importante radicales del superóxido. Éstos son utilizados por estos glóbulos blancos para matar a ciertas bacterias.

CGD lleva a los individuos afectados con esta condición que tiene infecciones crónicas y relanzadas, y también a la tendencia de formar qué se llaman los “granulomas.”.

Por lo menos en este país, en los E.E.U.U., hay cerca de uno en doscientos mil personas que sean afectadas por CGD, y hay cerca de veinte nuevos casos al año.

fluir sangre

¿Qué grupos de ratones fueron comparados en su estudio y porqué?

El glóbulo blanco mata a bacterias a través de básicamente dos tipos de mecanismos:

  • Uno es un mecanismo oxidativo, que es defectuoso en pacientes con CGD.
  • El otro es un mecanismo no-oxidativo que implica el uso de ciertas proteasas - es decir, las enzimas que hienden las proteínas esenciales que son necesarias para la supervivencia bacteriana.

Habíamos encontrado en estudios anteriores que nuestra proteína, olfactomedin-4, puede aumentar la función de la célula blanca cuando se suprime. Olfactomedin-4, también llamado Olfm4, pone los frenos en la capacidad de los glóbulos blancos de responder rápidamente a y de destruir bacterias. Por lo tanto, si uno suprime la proteína, una tiene un más modo eficaz de matar a una amplia variedad de bacterias.

Habíamos mostrado en estudios anteriores que estas bacterias incluyen bacterias bastante comunes: Estafilococo áureo, Escherichia Coli, Klebsiella, y Helicobacter, por ejemplo. Qué no conocíamos es si los glóbulos blancos mataban a estas bacterias solamente con estos caminos, o si también implicó quizá este mecanismo oxidativo.

El estudio que lo hicimos conectó tan la observación que estos individuos con CGD faltaron totalmente el mecanismo oxidativo de las bacterias de la matanza.

Fijamos una serie de experimentos en los cuales creamos los ratones que eran totalmente deficientes en nuestra proteína, olfactomedin-4, y criamos ésos con los ratones que eran totalmente deficientes en este camino oxidativo.

Qué creamos era básicamente tres tipos de ratones. Teníamos ratones normales que tenían el camino oxidativo y el camino no-oxidativo intacto. Teníamos un grupo de los ratones que eran deficientes en el camino oxidativo solamente. Teníamos un tercer grupo que eran deficientes en el no-oxidativo, el olfactomedin. Y teníamos un cuarto grupo, real, que eran deficientes en ambos.

Esencialmente, cuál podíamos mostrar somos que, si uno falta ambos caminos, uno puede de hecho aumentar la capacidad - así como la granulomatosis crónica enfermedad-deficiente - de ratones normales en las bacterias y de hecho perfeccionar de la matanza su supervivencia una vez que se inyectan con estas bacterias mortíferas.

¿Por favor pueden usted informarnos más sobre Olfm4, también conocido como olfactomedin-4, y el papel que se piensa para desempeñar en la carrocería?

Determinamos olfactomedin-4 hace varios años, con estudios en nuestro laboratorio en el cual buscábamos los genes o las proteínas que se expresan muy temprano en curso de lo que llamamos “diferenciación linaje-específica.”

Soy especialista de la sangre, hematólogo, y conocemos eso en la médula, por ejemplo, hay estas células madres de la médula que pueden dividir y dar lugar final a los glóbulos blancos, a los glóbulos rojos, y a las plaquetas. Buscábamos los diversos marcadores tempranos que especificaron cuál de esos caminos, o los “linajes,” esas células madres comprometerían.

Una de estas proteínas que encontramos para ser un marcador temprano de la célula blanca o el revelado mieloide era algo llamamos originalmente HGC1. Reconocimos más adelante esta proteína para ser la proteína olfactomedin-4, así que cambiamos posteriormente el nombre a Olfm4.

Ahora, esta proteína no sólo fue expresada en las células blancas, pero por lo menos en animal y en muestras de tejido, encontramos Olfm4 en el aparato gastrointestinal, en la próstata, en los riñones, y en algunos otros lugares. Pero Olfm4 fue limitado bastante en su expresión.

Resolviéndose qué papel de Olfm4 estaba en los glóbulos blancos, vinimos concluir que era una proteína dentro de las células, que se habían desarrollado probablemente, en parte, poner los frenos en la reacción inflamatoria aguda que puede limitar la destrucción del tejido se giran las células una vez que blancas porque se engullen en bacterias y otros patógeno.

Poniendo los frenos en esa reacción, usted puede todavía permitir con certeza cantidades de matanza, pero las células blancas no continúan matar o destruir al tejido normal en los alrededores. Pensamos que es papel principal de Olfm4: inhibe varias proteínas o proteasas que estén dentro de los glóbulos blancos. Esto lleva a una destrucción bastante eficiente de las bacterias que estos glóbulos blancos injieren.

Su investigación reveló que los glóbulos blancos en ratones sin Olfm4 podrían mejorar la infección del estafilococo áureo del withstand, una amenaza importante para los pacientes con CGD. ¿Cómo usted piensa este resultado puede ser explicado?

Bien, qué encontramos eran los lazos ese olfactomedin-4 a e inhiben las proteasas críticas que son las enzimas que mastican hacia arriba e hienden las proteínas esenciales necesarias para la función bacteriana. Para estas células blancas injieren las bacterias, estas proteasas pueden comenzar a destruir las bacterias.

La proteína Olfm4 ata a una proteasa determinada, Catepsina-c, y modula su capacidad. Esto significa que la proteína no está dejada en su voluntad para comenzar a destruir otras proteínas en el tejido circundante.

Y esa proteína sí mismo, mientras que resulta, puede activar otras proteínas que tengan efectos similares. Ése es cómo funciona realmente. Ésa es una consecuencia esencial.

La otra cosa es que Olfm4 puede colocar real - trasero y apagar otra proteína crítica llamada N-F-Kappa-b. Esta proteína es realmente esencial porque está realmente en el corazón de muchos procesos inflamatorios. Tan cuando esta proteína genético se suprime, que es lo que hicimos en estos ratones, que la capacidad para esas proteasas se aumenta.

En segundo lugar, esta proteína crítica, N-F-Kappa-b, no se apaga, y por lo tanto, que sale intacto de otros procesos, los supuestos phytokines inflamatorios se activan que. Estos procesos tienen la capacidad de librar la carrocería más efectivo de invasiones bacterianas y, particularmente estafilococo áureo.

¿Usted piensa sus conclusión accionará los nuevos tratamientos para CGD?

Hay una posibilidad bastante buena que. Ciertamente uno tiene que ahora comenzar a pensar en observar las pequeñas moléculas, o aún un anticuerpo, que puede a lo largo de algunos días o de una semana inhibir efecto de olfactomedin-4 de modo que pueda uno más bacterias rápidamente sin obstrucción, especialmente las bacterias que están llegando a ser más resistentes ahora a los tipos de antibióticos que tengamos disponible.

Colonias bacterianas.

¿Su investigación vierte luz en cómo tratar el estafilococo áureo meticilina-resistente (MRSA)?

Habíamos probado en este modelo animal una variedad común de estafilococo áureo. Esto nos dio una buena oportunidad de observar para ver si el efecto sería más generalizable usando un tipo de bacterias que tiene actualmente - la supuesta staph Meticilina-resistente - aurífero muy problemático convertida, o de MRSA. En la prensa, esto se refiere con frecuencia como “bacterias carnívoras.” Y de hecho, en un experimento paralelo en el cual comparamos las células blancas de estos animales olfactomedin-deficientes - su capacidad de matar al estafilococo áureo normal comparado con esta staph Meticilina-resistente - auríferos - las células blancas la hicieron igualmente eficazmente.

De hecho, en otros experimentos que se han denunciado en este papel, si usted inyecta los animales “intraperitoneal” (usted pone las bacterias directamente en su peritoneo) y las observa durante las una a dos semanas próximas, esta inyección intraperitoneal del estafilococo áureo normal así como de la staph Meticilina-resistente - auríferos se asocian a fatalidad muy rápida.

En cambio, los ratones que son deficientes en olfactomedin-4 pueden no sólo llevar a una tolerancia rápida del estafilococo áureo normal y del Meticilina-resistente, pero entre 95 a 100% de estos animales sobreviven para el período de la observación.

Tan otra vez, desarrollar una composición que puede inhibir transitorio la actividad olfactomedin-4 en las células blancas pudo no sólo ser útil para los pacientes con enfermedad crónica de la granulomatosis, o CGD, pero él se puede también aplicar como estrategia, además del tratamiento antibiótico, para los pacientes que tienen estas deformaciones cada vez más resistentes a los antibióticos de las bacterias que están llegando a ser mucho mas comunes.

¿Qué impacto podía esto tener en el combate de resistencia antibiótico en conjunto?

Bien, hemos encontrado, otra vez, en estudios anteriores que esta aproximación es más generalizable, como he indicado. No sólo parece ser efectiva en estafilococo áureo, pero también en Escherichia Coli. Hemos intentado la en Klebsiella, así como helicobacteria.

Hemos confiado hasta ahora en deformaciones más convencionales de bacterias. Utilizaremos el mismo tipo de aproximación, como hicimos con el estafilococo áureo (meticilina-resistente) a la mirada para ver si, otra vez, este efecto está generalizado muy. Hay fundamento de creer que sería generalizable, porque todas estas bacterias confían en las proteínas dominantes dentro de ellas para mantener su capacidad de dividir y de invadir el tejido. Tan aumentando las proteínas y las proteasas dentro de las células blancas para destruir estas bacterias, es muy probable que esto sea más generalizable pero otra vez, nosotros tendrá que probar eso específicamente.

Qué conocemos ahora es que esta aproximación parece lograr un efecto en estafilococo áureo Meticilina-resistente. Apenas tendremos que tan probarla en estas otras deformaciones resistentes también.

Placas de Petri con las colonias bacterianas

¿Qué le excita más sobre su investigación actual?

Soy muy emocionado sobre el hecho de que éste puede permitir una diversa aproximación. Muchas infecciones serias que vemos en hospitales suceso solamente en mismo personas mayores, o por ejemplo, los recién nacidos, o en los pacientes cuyos cánceres han comprometido sus sistemas inmunes.

MRSA y estas otras infecciones no sólo ocurren en esos pacientes, pero también afectan a gente sana. Se toman muy con frecuencia en la comunidad, en cabritos en gimnasios de la High School secundaria o en otros lugares apretados. Estas infecciones bacterianas, incluso en estos individuos sanos, pueden ser peligrosas para la vida. Tan subiendo con una nueva estrategia, un nuevo armamentarium, algo adicional para agregar a la terapia antibiótico, es una aproximación muy emocionante.

¿Cuáles son sus planes posteriores de la investigación?

Bien, la investigación que estamos conducto actualmente es, otra vez, confirmar que en este modelo animal, que de hecho estas otras deformaciones resistentes se pueden destruir y quitar efectivo de este modelo del ratón debido a la capacidad aumentada de las células blancas de destruir bacterias, así que nosotros pueda generalizarla.

Pero en segundo lugar y paralelamente, ahora estamos comenzando a revisar bibliotecas de las composiciones - cerca de treinta mil composiciones que están actualmente disponibles - para ver si ninguno de estos composiciones pudieron apagar o disminuir la actividad olfactomedin-4, similar a lo que hemos hecho genético en estos ratones.

Porque si podemos encontrar estas composiciones, después uno puede comenzar a probar estas composiciones en los modelos animales, y, si las composiciones son efectivas, podemos subir final con estrategias para comenzar a determinar sus efectos en seres humanos, y entonces, final, puede ser aplicado. Pero otra vez, esto es todavía teórico. Somos muy probables ser años lejos de este tipo de avance. Por lo menos brilla realmente un proyector orientable en una nueva estrategia terapéutica potencialmente emocionante.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

El papel fue publicado en el gorrón de la investigación clínica: http://www.jci.org/articles/view/68453

Más información sobre NIDDK: http://www2.niddk.nih.gov/

Sobre el Dr. Griffin Rodgers

IMAGEN GRANDE de Rodgers del grifoNombraron al Dr. grifo P. Rodgers director del instituto nacional de la diabetes y de las enfermedades digestivas y de riñón (NIDDK)--uno de los institutos de la salud nacionales (NIH)--el 1 de abril de 2007. Él había servido como director en funciones de NIDDK desde marzo de 2006 y había sido el vicedirector del instituto desde enero de 2001. Como el director de NIDDK, el Dr. Rodgers ofrece liderazgo científico y maneja un estado mayor sobre de 600 empleados y un presupuesto de $2,0 mil millones.

El Dr. Rodgers recibió sus grados del estudiante, graduados y médicos de Brown University en la providencia, índice de refracción. Él realizó su residencia y la residencia del jefe en remedio interno en el hospital de Barnes y la Facultad de Medicina de la universidad de Washington en St. Louis. Su entrenamiento de la beca en hematología estaba en un programa común del NIH con la universidad de George Washington y el centro médico de la administración de veteranos de Washington. Además de su médico e investigue el entrenamiento, él ganó MBA, con un foco en el asunto del remedio/de la ciencia, de la Universidad John Hopkins en 2005.

Como investigador de la investigación, reconocen al Dr. Rodgers extensamente para sus contribuciones al revelado de la primera - y ahora aprobado por la FDA - terapia efectiva para la anemia de la célula falciforme. Él era investigador principal en las juicios clínicas para desarrollar la terapia para los pacientes con la anemia de células falciformes y la investigación básica también realizada que se centraron en la comprensión de la base molecular de cómo ciertas drogas inducen la expresión génica de la gamma-globina. Recientemente, él y sus colaboradores han denunciado sobre un régimen modificado del trasplante de la célula madre de la sangre que es altamente efectivo en la inversión de la anemia de células falciformes en adultos y se asocia a toxicidad relativamente inferior. Lo han honrado para su investigación con las recompensas numerosas incluyendo el Richard 1998 y la recompensa del asiento de Hinda Rosenthal, el Arturo 2000 S. Flemming Award, la herencia de la recompensa del liderazgo en 2002 y un dominio de la universidad americana de médicos en 2005.

El Dr. Rodgers ha sido profesor invitado en las Facultades de Medicina y los hospitales nacionalmente e internacionalmente. Lo han honrado con muchos lectorazgos nombrados en los centros médicos americanos y ha publicado sobre 200 artículos de la investigación, revistas, y capítulos originales del libro, ha corregido cuatro libros y monografías, y lleva a cabo 3 patentes.

El Dr. Rodgers es una pieza de la sociedad americana de la hematología, de la sociedad americana de la investigación clínica, de la asociación de médicos americanos, de la academia americana de artes y de ciencias, y del instituto del remedio de la Academia de Ciencias nacional, entre otros. Él sirvió como regulador a la universidad americana de médicos y como silla de la tabla del Subspecialty de la hematología y de una pieza de la tabla americana de la junta directiva de remedio interno.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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