Les scientifiques de TSRI trouvent la voie neuve d'amplifier l'efficacité du médicament anticancéreux

Les scientifiques au The Scripps Research Institute (TSRI) ont trouvé une voie d'apporter des améliorations spectaculaires au pouvoir de cellule-massacre de cancer de la vinblastine, une des substances chimiothérapeutiques les plus couronnées de succès des dernières décennies. Les versions modifiées de l'équipe de la vinblastine ont montré un pouvoir 10 à 200 fois plus grand que le médicament clinique. Plus de manière significative, ces composés neufs surmontent la résistance au médicament qui apparaît sur la rechute de demande de règlement, qui rend le traitement prolongé ou suivant de vinblastine inutile dans quelques patients.

Les chercheurs de TSRI comptent que les modifications assimilées amplifieront l'efficacité de la vincristine, un médicament étroitement lié qui est utilisé généralement contre les leucémies et la maladie de Hodgkin d'enfance.

« Ces composés neufs devraient s'améliorer sur ce qui sont déjà médicament anticancéreux superbe, » ont dit Dale L. Boger, qui est le professeur de Richard et d'Alice Cramer et présidence du département de chimie à TSRI. Boger et membres de son laboratoire rapporté la découverte dans un papier récent publié en ligne en avant de l'épreuve par les lettres médicinales de chimie du tourillon ACS.

Médicaments anticancéreux

La vinblastine et la vincristine sont les produits naturels d'une herbe rose-fleurie connue sous le nom de bigorneau du Madagascar. Bien que les lames de la centrale aient été utilisées en médicaments traditionnels pour une gamme d'autres conditions, de diabète aux hémorroïdes, des chercheurs de médicament à Eli Lilly aient trouvé pendant les années 1960 que les deux composés ont montré l'excellent potentiel comme médicaments anticancéreux.

Les deux se sont avérés pour détruire sélecteur des cellules cancéreuses par un mécanisme que beaucoup d'autres médicaments contre le cancer, y compris le taxol, les epothilones, et la colchicine, les ont suivi puisque-grippent un tubulin appelé de protéine cellulaire d'une manière dont nuit l'habillage et la perte d'éléments microtubule-structurels appelés tubulin-contenants de réseaux des cellules qui jouent une fonction clé dans la division cellulaire. Quand la dynamique normale de leurs microtubules sont perturbées, rapide-se divisant les cellules cancéreuses cessent de se diviser et meurent.

Depuis les années 1960, la vinblastine a été employée avec succès en combination avec d'autres substances chimiothérapeutiques contre des lymphomes ainsi que des cancers testiculaires, ovariens, de sein, de vessie et de poumon. La vincristine est par habitude en association des régimes utilisés contre la leucémie aiguë lymphoblastique d'enfance et les lymphomes non Hodgkiniens. Les deux composés sont actuellement isolés dans les inducteurs cultivés des centrales qui les effectuent naturellement, mais dans les traces (0,0001% du grammage sec de lame).

Puisqu'ils sont les produits naturels centrale-dérivés, ils ne peuvent pas être consultés utilisant la biotechnologie existante ou des méthodes et, avant les efforts de TSRI, elles de génie génétique ont été vues comme loin trop complexe pour être préparez par des techniques de chimie organique de laboratoire. Les auteurs ont développé une préparation en trois étapes remarquable à partir des produits chimiques disponibles dans le commerce utilisant la chimie qu'ils ont inventée particulièrement à cet effet.

Une limitation significative de vinblastine et de vincristine est que, avec la demande de règlement étendue, ils peuvent évoquer une forme puissante de résistance au médicament. Cette résistance vient d'une molécule P-glycoprotein appelée (PGP) de portier-type, qui transporte des molécules de médicament d'infiltration hors des cellules cancéreuses. Pendant que les cellules cancéreuses évoluent pour produire le PGP de plus en plus, les médicaments n'atteignent pas des concentrations efficaces dans les cellules et les résumés cancéreux d'accroissement. Pendant des années, les pharmaciens médicinaux ont essayé de trouver des versions modifiées « analogues » - de ces médicaments qui surmonteraient la résistance PGP-assistée, mais sans réussite.

Pouvoir extraordinaire se développant

L'année dernière, cependant, dans un papier de point de repère dans les lettres organiques, Boger et ses collègues ont décrit une méthode neuve grande pour modifier les composés organiques comme la vinblastine, et ont expliqué la méthode en effectuant des variantes précédemment inaccessibles du médicament. « Bien que c'est une méthode polyvalente, nous l'avons développée particulièrement de sorte que nous ayons pu commencer à effectuer ces analogues de vinblastine avant lesquels ne pourrait pas être effectué, » Boger ayons dit.

Car son équipe avait l'habitude la méthode pour effectuer des analogues plus neufs de vinblastine, les scientifiques ont découvert un type de modification au médicament qui limite sa goutte habituelle dans le pouvoir contre résistant, PGP-surproduisant des cellules cancéreuses par rapport aux cellules cancéreuses non-résistantes. Pour l'étude neuve, l'équipe a exploré des variations de cette modification et a éventuellement trouvé plusieurs analogues qui étaient comme bons pour détruire les cellules résistantes comme la vinblastine normale est à détruire les cellules cancéreuses non-résistantes.

Ces analogues neufs étaient également beaucoup de temps plus efficaces que la vinblastine contre non-résistant cellule-qui sont les genres de cellules cancéreuses presque tous les patients ont au diagnostic.

Le laboratoire d'une entreprise pharmaceutique importante, Bristol-Myers Squibb, pouvait répéter ces résultats dans un plus grand ensemble de lignées cellulaires humaines cliniquement importantes de tumeur, et l'équipe de Boger a confirmé que le pouvoir plus grand des analogues neufs correspond à leur capacité plus grande de gripper au tubulin.

« Le pouvoir de ces analogues est extraordinaire-eux montrent que l'activité avalent au niveau 100 picomolar [100 trillionths d'un naevus] contre quelques lignées cellulaires, » a indiqué Boger. « Ainsi nous avons quelque chose ici qui est réellement seule, et nous l'avons découverte seulement à cause de la chimie nouvelle que nous avons développée. »