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Gli scienziati di TSRI trovano il nuovo modo amplificare l'efficacia delle droghe anticancro

Gli scienziati al The Scripps Research Institute (TSRI) hanno trovato un modo apportare i forti progressi alla potenza di cella-uccisione del cancro di vinblastina, una di droghe della chemioterapia più riuscite delle decadi ultime. Le versioni modificate del gruppo di vinblastina hanno mostrato la potenza maggior 10 - 200 volte che la droga clinica. Più significativamente, questi nuovi composti sormontano la farmacoresistenza che emerge sopra la ricaduta del trattamento, che rende il trattamento continuato o successivo della vinblastina inefficace in alcuni pazienti.

I ricercatori di TSRI prevedono che le simili modifiche amplifichino l'efficacia di vincristina, una droga strettamente connessa che è comunemente usata contro le leucemie di infanzia e la malattia di Hodgkin.

“Questi nuovi composti dovrebbero migliorare su che cosa sono già droghe anticancro superbe,„ hanno detto Dale L. Boger, che è il professore di Alice e di Richard Cramer e presidenza del dipartimento di chimica a TSRI. Boger ed i membri del suo laboratorio hanno riferito la scoperta in un documento recentemente pubblicato online davanti alla stampa dalle lettere medicinali di chimica del giornale ACS.

Agenti anticancro

La vinblastina e la vincristina sono prodotti naturali di un'erba P!nk-fiorita conosciuta come la chiocciola di scogliera del Madagascar. Sebbene le foglie dell'impianto siano state utilizzate nelle medicine tradizionali per un intervallo di altri termini, dal diabete agli emorroidi, ricercatori della droga ad Eli Lilly trovino negli anni 60 che i due composti hanno mostrato il potenziale eccellente come agenti anticancro.

Entrambi sono stati trovati per uccidere selettivamente le cellule tumorali da un meccanismo che molte altre droghe di cancro, compreso il taxol, epothilones e colchicina, li hanno seguito dato che-legano una proteina cellulare chiamata tubulina in un modo che interferisce con l'accumulazione e la ripartizione delle catene tubulina-contenenti chiamate elementi microtubulo-strutturali delle celle che svolgono un ruolo chiave nella divisione cellulare. Quando la dinamica normale dei loro microtubuli è interrotta, rapido dividentesi le cellule tumorali smettono di dividersi e muoiono.

Dagli anni 60, la vinblastina è stata usata con successo congiuntamente ad altre droghe della chemioterapia contro i linfomi come pure testicolare, ovarico, il petto, la vescica ed i cancri polmonari. La vincristina è ordinariamente in associazione regimi usati contro la leucemia linfoblastica acuta ed i linfomi non Hodgkin di infanzia. Entrambi i composti attualmente sono isolati dai campi coltivati degli impianti che li fanno naturalmente, ma nelle tracce (0,0001% del peso asciutto della foglia).

Poiché sono prodotti naturali impianto-derivati, non possono essere raggiunti facendo uso di biotecnologia attuale o i metodi tecnici progettuali genetici e, prima degli sforzi di TSRI, essi sono stati osservati come lontano troppo complesso essere prepari mediante tecniche di chimica organica del laboratorio. Gli autori hanno sviluppato un preparato in tre tappe notevole dai prodotti chimici disponibili nel commercio facendo uso di chimica che hanno inventato specificamente a questo fine.

Una limitazione significativa di vinblastina e di vincristina è che, con il trattamento esteso, possono evocare un modulo potente di farmacoresistenza. Questa resistenza viene da una molecola portiere tipa chiamata P-glicoproteina (PGP), che trasporta le molecole della droga di infiltrazione dalle cellule tumorali. Mentre le cellule tumorali si evolvono per produrre sempre più il PGP, le droghe non riescono a raggiungere le efficaci concentrazioni nelle celle e nei riassunti cancerogeni della crescita. Per anni, i chimici medicinali hanno provato a trovare le versioni modificate “analoghi„ - di queste droghe che sormonterebbero la resistenza PGP-mediata, ma senza successo.

Potenza straordinaria di sviluppo

L'anno scorso, tuttavia, in un articolo del punto di riferimento nelle lettere organiche, Boger ed i suoi colleghi hanno descritto un vasto nuovo metodo per la modificazione dei composti organici come vinblastina ed hanno dimostrato il metodo facendo le varianti precedentemente inaccessibili della droga. “Sebbene sia un metodo versatile, lo abbiamo sviluppato specificamente in modo che potessimo cominciare fare questi analoghi della vinblastina di cui non potrebbe essere fatto prima,„ Boger dicessimo.

Poichè il suo gruppo ha usato il metodo per fare gli analoghi più nuovi della vinblastina, gli scienziati hanno scoperto un tipo di modifica alla droga che limita il suo calo usuale nella potenza contro le cellule tumorali resistenti e PGP-overproducing rispetto alle cellule tumorali non resistenti. Per il nuovo studio, il gruppo ha esplorato le variazioni di quella modifica e finalmente ha trovato parecchi analoghi che erano come buoni per l'uccisione delle celle resistenti come la vinblastina ordinaria è ad uccidere le cellule tumorali non resistenti.

Questi nuovi analoghi erano egualmente molte volte più potenti della vinblastina contro non resistenti cella-che sono i generi di cellule tumorali quasi tutti i pazienti ha alla diagnosi.

Il laboratorio delle compagnie farmaceutiche importanti, Bristol-Myers Squibb, poteva ripetere questi risultati in un più grande insieme delle linee cellulari umane clinicamente importanti del tumore ed il gruppo di Boger ha confermato che la maggior potenza dei nuovi analoghi corrisponde alla loro maggior capacità di legare a tubulina.

“La potenza di questi analoghi è straordinario-essi mostra che l'attività si scola 100 al livello picomolar [100 trilionesimi delle mole] contro alcune linee cellulari,„ ha detto Boger. “Così abbiamo qualcosa qui che sia realmente unico e lo abbiamo scoperto soltanto a causa della chimica che novella ci siamo sviluppati.„