Os cientistas de TSRI encontram a maneira nova de impulsionar a eficácia de drogas anticancerosas

Os cientistas no The Scripps Research Institute (TSRI) encontraram uma maneira de fazer melhorias dramáticas à potência da pilha-matança do cancro do vinblastine, uma das drogas as mais bem sucedidas da quimioterapia do passado poucas décadas. As versões alteradas da equipe do vinblastine mostraram 10 a 200 vezes a maior potência do que a droga clínica. Mais significativamente, estes compostos novos superam a resistência de droga que emerge em cima do tratamento tem uma recaída, que rende o tratamento continuado ou subseqüente do vinblastine ineficaz em alguns pacientes.

Os pesquisadores de TSRI esperam que as alterações similares impulsionarão a eficácia do vincristine, uma droga estreitamente relacionada que seja de uso geral contra leucemia da infância e doença de Hodgkin.

“Estes compostos novos devem melhorar no que são já drogas anticancerosas magníficas,” disseram Dale L. Boger, que é o professor de Richard e de Alice Cramer e cadeira do departamento de química em TSRI. Boger e os membros de seu laboratório relataram a descoberta em um papel publicado recentemente em linha antes da cópia pelas letras medicinais da química do jornal ACS.

Agentes anticancerosos

O Vinblastine e o vincristine são produtos naturais de uma erva cor-de-rosa-florescida conhecida como a pervinca de Madagáscar. Embora as folhas da planta fossem usadas em medicinas tradicionais para uma escala de outras condições, do diabetes às hemorróidas, pesquisadores da droga em Eli Lilly encontrassem nos anos 60 que os dois compostos mostraram o potencial excelente como agentes anticancerosos.

Ambos foram encontrados para matar selectivamente células cancerosas por um mecanismo que muitas outras drogas de cancro, incluindo o taxol, epothilones, e colchicine, os têm seguido desde que-ligam uma proteína celular chamada tubulin em uma maneira que interferisse com o acúmulo e a divisão das correntes decontenção chamadas elementos microtubules-estruturais das pilhas que jogam um papel chave na divisão de pilha. Quando a dinâmica normal de seus microtubules é interrompida, rápido-dividindo-se as células cancerosas param de dividir-se e morrem.

Desde os anos 60, o vinblastine foi usado com sucesso em combinação com outras drogas da quimioterapia contra linfomas assim como testicular, ovariano, peito, bexiga e câncers pulmonares. O Vincristine é usado rotineiramente em regimes da combinação contra a leucemia lymphoblastic aguda da infância e linfomas non-Hodgkin. Ambos os compostos são isolados presentemente dos campos cultivados das plantas que as fazem naturalmente, mas nas quantidades de traço (0,0001% do peso seco da folha).

Desde que são produtos naturais planta-derivados, não podem ser alcançados usando biotecnologia existente ou os métodos e, antes dos esforços de TSRI, da genética foram vistos como distante demasiado complexo para ser prepare por técnicas da química orgânica do laboratório. Os autores desenvolveram uma preparação notável da três-etapa dos produtos químicos disponíveis no comércio usando a química que inventaram especificamente com esta finalidade.

Uma limitação significativa do vinblastine e do vincristine é que, com tratamento prolongado, podem evocar um formulário poderoso da resistência de droga. Esta resistência vem de um porteiro-tipo molécula chamada a P-glicoproteína (PGP), que transporta moléculas da droga da infiltração fora das células cancerosas. Enquanto as células cancerosas evoluem para produzir cada vez mais o PGP, as drogas não alcançam concentrações eficazes nas pilhas e em resumos cancerígenos do crescimento. Por anos, os químicos medicinais tentaram encontrar versões alteradas “analogues” - destas drogas que superariam a resistência PGP-negociada, mas sem sucesso.

Potência extraordinária tornando-se

No ano passado, contudo, em um papel do marco em letras orgânicas, Boger e seus colegas descreveram um método novo largo para alterar compostos orgânicos como o vinblastine, e demonstraram o método fazendo variações previamente inacessíveis da droga. “Embora é um método versátil, nós desenvolvemo-lo especificamente de modo que nós pudéssemos começar fazer estes analogues do vinblastine de que não poderia ser feito antes,” Boger disséssemos.

Porque sua equipe usou o método para fazer uns analogues mais novos do vinblastine, os cientistas descobriram um tipo de alteração à droga que limita sua gota usual na potência contra células cancerosas resistentes, PGP-overproducing em relação às células cancerosas não-resistentes. Para o estudo novo, a equipe explorou variações dessa alteração e encontrou eventualmente diversos analogues que eram como bons em matar pilhas resistentes como o vinblastine ordinário está em matar células cancerosas não-resistentes.

Estes analogues novos eram igualmente muitas vezes mais poderosos do que o vinblastine contra não-resistentes pilha-que são os tipos das células cancerosas quase todos os pacientes tem no diagnóstico.

O laboratório de uma empresa farmacêutica principal, Bristol-Myers Squibb, podia repetir estes resultados em um grupo maior de linha celular humanas clìnica importantes do tumor, e a equipe de Boger confirmou que a potência maior dos analogues novos corresponde a sua maior capacidade para ligar ao tubulin.

“A potência destes analogues é extraordinário-eles mostra que a actividade traga a nível 100 picomolar [100 trilhonésimos de uma toupeira] contra algumas linha celular,” disse Boger. “Assim nós temos algo aqui que é realmente original, e nós descobrimo-lo somente devido à química que nova nós desenvolvemos.”