Los científicos de TSRI encuentran nueva manera de reforzar la eficacia de drogas anticáncer

Los científicos en el The Scripps Research Institute (TSRI) han encontrado una manera de llevar a cabo mejoras espectaculares a la potencia de la célula-matanza del cáncer del vinblastine, una de las drogas más acertadas de la quimioterapia del último pocas décadas. Las versiones modificadas de las personas del vinblastine mostraron 10 a 200 veces mayor potencia que la droga clínica. Más importante, estas nuevas composiciones vencen la resistencia a los medicamentos que emerge sobre la recaída del tratamiento, que rinde el tratamiento continuado o subsiguiente del vinblastine ineficaz en algunos pacientes.

Los investigadores de TSRI cuentan con que las modificaciones similares refuercen la eficacia del vincristine, una droga estrechamente vinculada que sea de uso general contra leucemias y linfoma de Hodgkin de la niñez.

“Estas nuevas composiciones deben perfeccionar en cuáles son ya drogas anticáncer magníficas,” dijeron a Dale L. Boger, que es el profesor de Richard y de Alicia Cramer y silla del departamento de la química en TSRI. Boger y las piezas de su laboratorio denunciaron el descubrimiento en un papel publicado recientemente en línea delante de huella por las cartas medicinales de la química del gorrón ACS.

Agentes anticáncer

El Vinblastine y el vincristine son productos naturales de una hierba rosado-florecida conocida como el bígaro de Madagascar. Aunque las hojas de la instalación hubieran sido utilizadas en el remedio tradicional para un alcance de otras condiciones, de la diabetes a los hemorroides, los investigadores de la droga en Eli Lilly encontraran en los años 60 que las dos composiciones mostraron potencial excelente como agentes anticáncer.

Ambos fueron encontrados para matar selectivamente a las células cancerosas por un mecanismo que muchos otros medicamentos para el cáncer, incluyendo taxol, los epothilones, y colquicina, los tienen seguido puesto que-atan una proteína celular llamada tubulin de una manera que interfiera con la acumulación y la avería de las cadenas tubulin-que contienen llamadas los elementos microtubules-estructurales de las células que desempeñan un papel dominante en la división celular. Cuando las dinámicas normales de sus microtubules se rompen, rápido-dividiendo las células cancerosas paran el dividir y mueren.

Desde los años 60, el vinblastine se ha utilizado con éxito conjuntamente con otras drogas de la quimioterapia contra linfomas así como cánceres testiculares, ováricos, del pecho, del diafragma y de pulmón. El Vincristine se utiliza rutinario en regímenes de la combinación contra leucemia linfoblástica aguda y linfoma no-Hodgkin de la niñez. Ambas composiciones se aíslan actualmente de los campos cultivados de las instalaciones que las hacen naturalmente, pero en las cantidades de trazo (0,0001% del peso seco de la hoja).

Puesto que son productos naturales instalación-derivados, no pueden ser alcanzadas usando la biotecnología existente o los métodos y, antes de los esfuerzos de TSRI, ellos de la ingeniería genética fueron vistos como lejos demasiado complejo ser prepárese por técnicas de la química orgánica del laboratorio. Los autores desarrollaron una preparación notable del tres-paso de las substancias químicas disponibles en el comercio usando la química que inventaron específicamente con este fin.

Una limitación importante del vinblastine y del vincristine es que, con el tratamiento extendido, pueden evocar una forma potente de la resistencia a los medicamentos. Esta resistencia viene de un portero-tipo molécula llamada la P-glicoproteína (PGP), que transporta las moléculas de la droga de la infiltración de las células cancerosas. Mientras que las células cancerosas se desarrollan para producir cada vez más el PGP, las drogas no pueden alcanzar concentraciones efectivas en células y curriculums vitae cacerígenos del incremento. Por años, los químicos medicinales han intentado encontrar las versiones modificadas “análogos” - de estas drogas que vencerían resistencia PGP-mediada, pero sin éxito.

Potencia extraordinaria que se convierte

El año pasado, sin embargo, en un papel del punto de referencia en tierra en cartas orgánicas, Boger y sus colegas describieron un nuevo método amplio para modificar composiciones orgánicas como el vinblastine, y demostraron el método haciendo las variantes previamente inaccesibles de la droga. “Aunque es un método versátil, lo desarrollamos específicamente de modo que pudiéramos comenzar a hacer estos análogos del vinblastine antes de los cuales no podría ser hecho,” Boger dijéramos.

Pues sus personas utilizaron el método para hacer más nuevos análogos del vinblastine, los científicos descubrieron un tipo de modificación a la droga que limita su caída usual en potencia contra las células cancerosas resistentes, PGP-que sobreproducían con respecto a las células cancerosas no-resistentes. Para el nuevo estudio, las personas exploraron variaciones de esa modificación y encontraron eventual varios análogos que estaban como buenos en matar a las células resistentes como el vinblastine ordinario está en matar a las células cancerosas no-resistentes.

Estos nuevos análogos eran también muchas veces más potentes que el vinblastine contra no-resistentes célula-que casi sean las clases de células cancerosas todos los pacientes tiene en la diagnosis.

El laboratorio de una empresa farmacéutica importante, Bristol-Myers Squibb, podía relanzar estos resultados en un equipo más grande de variedades de células humanas clínico importantes del tumor, y las personas de Boger confirmaron que la mayor potencia de los nuevos análogos corresponde a su mayor capacidad de atar al tubulin.

“La potencia de estos análogos es extraordinario-ellos muestra que la actividad derriba en el nivel picomolar 100 [100 trillonésimos de un espolón] contra algunas variedades de células,” dijo a Boger. “Tenemos tan algo aquí que sea realmente único, y lo descubrimos solamente debido a la química nueva que desarrollamos.”