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A descoberta Genética podia tomar a adivinhação fora de prescrever a dose correcta das drogas

A descoberta das diferenças genéticas que afetam até um terço da população poderia tomar a adivinhação fora de prescrever a dose correcta de 25 por cento das drogas actualmente no mercado, os pesquisadores dizem.

Os cientistas encontraram duas variações genéticas que alteram o nível de actividade de uma enzima responsável para processar, ou metabolismo, as drogas que variam da codeína do analgésico ao tamoxifen da droga de cancro da mama.

Os pesquisadores da Universidade Estadual do Ohio que encontraram estas diferenças dizem essa pesquisa adicional pendente, as variações são bons candidatos para a inclusão em um teste existente do biomarker que os guias droguem a dose.

O teste actual é projectado determinar o nível de actividade de enzima, ou a expressão, prever se um paciente cairá em uma de quatro categorias: metabolizer deficiente, intermediário, extensivo ou ultra-rápido. A velocidade do Metabolismo afecta quanto medicina um paciente precisa.

Mas há uns limites ao teste existente: O painel actual do biomarker é baseado nas variações que foram associadas com como os pacientes respondem às doses diferentes das drogas.

Os pesquisadores que encontraram estas variações previamente não identificadas, contudo, determinaram os efeitos específicos que as variações têm no metabolismo da droga. Um reduz a actividade de enzima duplamente desligando uma função de seu gene, e o outro é ficado situado em uma região do realçador do gene, significá-lo aumenta a expressão da enzima entre dois e quatro vezes mais.

“Se você não considera estas duas variações, o painel actual do biomarker pode causar a dose incorrecta,” disse autor Wolfgang superior Sadee, professor e cadeira da farmacologia e director do Centro para Pharmacogenomics no Estado de Ohio. “Melhor o teste, mais o valor que tem. Adicionar estas variações ao painel faria o teste mais com carácter de previsão e robusto no que diz respeito à aplicação na clínica.”

O Estado de Ohio aplicou-se para uma patente na adição destas variações a um teste clínico do biomarker.

A pesquisa é publicada em linha na Genética Molecular Humana do jornal.

O estudo incluiu um ensaio clínico de 164 crianças, aproximadamente um terço de quem eram Afro-Americanos. Os resultados mostram que estas duas variações são comuns em ambos os Caucasians e Afro-Americanos, e confirmado que as variações influenciam como os pacientes metabolizam o dextromethorphan do suppressant da tosse.

Poder aplicar este teste a mais de um grupo étnico é significativo, Sadee disse, porque a maioria de decisões de dose da corrente são feitas baseado em resultados genéticos somente em brancos.

Os resultados sugeriram que aproximadamente um terço dos povos estivessem esperados ter uma mais baixa actividade de enzima, e conseqüentemente mais lento, ou intermediário, metabolismo da droga - não tão baixo que são metabolizers deficientes. Outros 6 por cento teriam uma actividade de enzima mais alta e são categorizados como metabolizers ultra-rápidos. Somente testando para estas variações os clínicos saberiam certamente.

As variações foram encontradas pelo autor principal Danxin Wang, por um cientista da pesquisa e pelo professor adjunto da adjunção na farmacologia no Estado de Ohio. São chamados polimorfismo do único-nucleotide, ou SNPs (pronunciado “tesoura de chapa”).

Cada gene contem dois formulários alternativos - os alelos chamados - que são funcional idênticos na maioria de povos. Contudo, em alguns casos, o nível de actividade, ou a expressão, de um alelo podem diferir de seu alelo do sócio em um único gene. Que a diferença - a variação genética, ou SNP - influências a função da proteína ou da enzima produziu por esse gene.

Wang usou amostras de tecido do fígado dos Caucasians para conduzir as análises que identificaram onde estas duas variações funcionais são ficadas situadas no gene CYP2D6. O ensaio clínico que testa os efeitos destas variações contra o dextromethorphan é apenas o começo - os pesquisadores esperam expandir estas experimentações com drogas múltiplas e incorporar eventualmente testes clínicos do biomarker.

“O painel actual pode determinar se um indivíduo é um metabolizer deficiente ou ultra-rápido. O SNPs que nós encontramos preverá mais precisamente se um indivíduo está na escala metabólica ultra-rápida ou intermediária,” Wang disse. “Os metabolizers deficientes são bem definidos pelo painel actual com variações sem a actividade de enzima de todo.”

Um metabolizer deficiente é provável experimentar a toxicidade alta das medicamentações processadas por esta enzima, ou obtenha mínimo ou nenhum benefício de todo se uma droga tal como a codeína precisa de ser activada por ela. os metabolizers Ultra-Rápidos, por outro lado, não podem tirar proveito das drogas processadas pela enzima ou sofrer reacções adversas das drogas que a precisam para a activação. O estado de Metabolizer pronunciou efeitos em resultados do tratamento e em custo da terapia.

“Se você poderia dar uma droga e obter uma resposta imediata, a seguir que em si mesmo fosse um marcador para o efeito de droga. Mas não há nenhuma resposta imediata para muitas drogas,” Sadee disse. “Ter um teste do marcador do pharmacogenomics que fosse viável e útil poderia prever quando o cuidado é necessário na prescrição droga-se.”

No caso dos antidepressivos ou dos antipsicóticos, por exemplo, com efeito clínico atrasado, um metabolizer ultra-rápido teria que tomar a droga por semanas antes de encontrar que uma droga não está tendo nenhum efeito, quando um metabolizer deficiente for provável ter efeitos secundários tóxicos. E com codeína, que é convertida na morfina no corpo, um metabolizer ultra-rápido poderia inadvertidamente overdose na morfina tomando demasiada codeína.

O grupo do pharmacogenomics do Estado de Ohio está entre o poucos no mundo que leva a cabo as variações genéticas difíciis de encontrar que alteram significativamente funções biológicas. Por os 30 anos passados, os cientistas que estudam variações genéticas centraram-se sobre as variações genéticas que mudam a função da enzima alterando a seqüência de ácido aminado codificada.

O laboratório de Sadee, contudo, centra-se sobre as variações que são mais duras de detectar e analisar porque não têm nenhum papel directo em determinar a seqüência da proteína; existem em umas regiões mais profundas e frequentemente negligenciadas de genes. Sadee projectou uma técnica determinar as funções variantes baseadas em medidas de quanto RNA de mensageiro (mRNA), um portador da informação genética, cada alelo específico expressa - uma actividade que ocorresse antes que os ácidos aminados estejam montados.

“Nós estamos encontrando agora que em 90 por cento dos casos, pareceria que o SNP que trabalha a nível da proteína não é esse que afecta a função - em lugar de é o SNP que afecta a expressão do mRNA,” Sadee disse. “Despeja SNPs no meio do nada - nas regiões sucata anteriormente chamada ADN - é realmente no meio de algo.”

Universidade Estadual do Ohio de SOURCE