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Due mutazioni genetiche associate a un aumentato rischio dei disordini alimentari di sviluppo

I disordini alimentari come le anoressie nervose e la bulimia funzionano spesso in famiglie, ma identificando i geni specifici che aumentano il rischio di una persona per questi disordini complessi ha provato difficile.

Ora gli scienziati dall'università di centro medico sudoccidentale di università del Texas e dello Iowa hanno scoperto -- studiando la genetica di due famiglie influenzate severamente dai disordini alimentari -- due mutazioni genetiche, una in ogni famiglia, che sono associate a un aumentato rischio dei disordini alimentari di sviluppo.

Inoltre, il nuovo studio indica che i due geni interagiscono nella stessa via di segnalazione nel cervello e che le due mutazioni producono lo stesso effetto biologico. I risultati suggeriscono che questa via potrebbe rappresentare un nuovo obiettivo per la comprensione e potenzialmente il trattamento dei disordini alimentari.

“Se state considerando due geni a caso scoperti, la probabilità che interagiranno è piccola. Ma, che cosa realmente hanno sigillato l'affare per noi che l'associazione era reale era che le mutazioni hanno lo stesso effetto,„ dice Michael Lutter, M.D., Ph.D., assistente universitario di UI della psichiatria ed autore senior dello studio.

In generale, lo studio, pubblicato l'8 ottobre nel giornale di ricerca clinica, suggerisce che mutazioni che fanno diminuire l'attività di un fattore di trascrizione -- una proteina che accende l'espressione di altri geni -- ricevitore in relazione con l'estrogeno chiamato alfa (ESRRA) aumento il rischio di disordini alimentari.

La sfida di individuazione dei geni per le malattie complesse

Le anoressie nervose e la bulimia nervosa sono equo comuni, particolarmente fra le donne. Pregiudicano fra 1 e 3 per cento delle donne. Egualmente sono fra il più letale di tutte le malattie psichiatriche; circa 1 in 1.000 donne morirà da anoressia.

L'individuazione dei geni connessi con le malattie complesse come i disordini alimentari è provocatoria. Gli scienziati possono analizzare la genetica di migliaia di gente ed usare le statistiche per trovare le variazioni comuni e a basso rischio del gene, la capitalizzazione di cui causa i disordini complessi dai termini psichiatrici come i disordini alimentari ai termini come la malattia di cuore o l'obesità.

Sull'altra conclusione dello spettro sono le varianti molto rare del gene, che confer un rischio di quasi 100 per cento di ottenere la malattia. Per rintracciare queste varianti, i ricercatori si girano verso le famiglie numerose che sono influenzate severamente da una malattia.

Lutter ed i suoi colleghi potevano lavorare con due tali famiglie per identificare i due nuovi geni connessi con i disordini alimentari.

“È basicamente un aspetto di scoprire che cosa la gente con il disordine divide che la gente senza la malattia non ha,„ Lutter in comune spiega. “Da una prospettiva teorica, proviene diretto. Ma la difficoltà viene nell'avere un gruppo abbastanza grande per trovare questi geni rari. Dovete avere famiglie numerose per ottenere la potenza statistica.„

Nel nuovo studio, 20 membri da tre generazioni di una famiglia (10 persone e 10 commoventi inalterati) ed otto membri di una seconda famiglia (sei influenzato e due inalterati) sono stati analizzati.

Due geni, una via

Il gene scoperto nella più grande famiglia era ESRRA, un fattore di trascrizione che accende l'espressione di altri geni. La mutazione si è associata con attività di diminuzioni ESSRA di disordini alimentari.

Il gene trovato nella seconda famiglia è un repressore trascrizionale chiamato deacetylase 4 (HDAC4) dell'istone, che spegne i fattori di trascrizione, compreso ESRRA. Questa mutazione è insolita nel senso che aumenta l'attività del gene -- la maggior parte delle mutazioni fanno diminuire o distruggono un'attività del gene.

D'importanza, il gruppo egualmente ha trovato che i due hanno pregiudicato le proteine hanno interagito tra loro; HDAC4 lega a ESRRA e lo inibisce.

“Il fatto che la mutazione HDAC4 sembra aumentare l'attività di gene e sembra aumentare la sua capacità di reprimere la proteina che di ESSRA abbiamo trovato nell'altra famiglia eravamo appena oltre la coincidenza,„ Lutter dice.

I due geni già sono conosciuti per partecipare alle vie metaboliche in muscolo ed in tessuto grasso. Egualmente sono entrambi regolamentati dall'esercizio.

Nel cervello, HDAC4 è molto importante per i geni di regolamentazione che formano le connessioni fra i neuroni. Tuttavia, c'è quasi niente di conosciuto circa ESRRA nel cervello, sebbene sia espresso in molte regioni del cervello che sono interrotte nell'anoressia.

Lutter ed i suoi colleghi pianificazione studiare il ruolo di questi geni in mouse ed in neuroni coltivati per scoprire esattamente che cosa stanno facendo nel cervello. Egualmente cercheranno i modi modificare l'attività dei geni, con lo scopo a lungo termine di individuazione delle molecole piccole che potrebbero essere sviluppate nelle terapie per i disordini alimentari.

Source:

University of Iowa