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Nuovo metodo per il miglioramento del successo del trapianto di sangue di cavo

Cominciando con una scoperta in zebrafish nel 2007, i ricercatori dell'istituto della cellula staminale (HSCI) di Harvard hanno pubblicato i risultati iniziali di un test clinico umano di Ib di fase di un terapeutico che ha il potenziale di migliorare il successo di trapianto della cellula staminale di sangue. Ciò segni la prima volta, appena nove brevi anni dopo l'impegno principale di Harvard a biologia di cellula staminale, che i ricercatori hanno portato una scoperta dal banco di laboratorio al clinica-soddisfacente la promessa su cui HSCI è stato fondato.

Lo studio della sicurezza del 1b di fase, pubblicato nel sangue del giornale, ha incluso 12 pazienti adulti che subiscono il trapianto di sangue di cordone ombelicale per la leucemia o il linfoma all'istituto del Cancro di Dana Farber ed al policlinico di Massachusetts. Ciascuno dei pazienti ha ricevuto due unità di sangue di cordone ombelicale, una non trattata ed un altro trattate con la piccola molecola, 16,16 prostaglandina dimetilica E2 (dmPGE2). Tutti e 12 i pazienti hanno avuti ricostituzione dei loro sistemi immunitari e formazione rinnovata di sangue e 10 dei 12 pazienti hanno avuti formazione di sangue derivata solamente dall'unità di sangue di cordone ombelicale di dmPGE2-treated.

La prova clinica ora sta entrando nella fase II, che valuterà l'efficacia del trattamento a 8 centri medici con 60 pazienti. I risultati sono preveduti entro 18-24 mesi.

Come gran parte del lavoro condotto sotto l'ombrello di HSCI, questo “in primo luogo„ dipendeva dalla collaborazione degli scienziati alle istituzioni Harvard-affiliate differenti e, in questo caso, da un partner industriale:

  • L'individuazione di iniziale si è presentata nel laboratorio di Leonard Zon, MD, presidenza del comitato esecutivo di HSCI e professore della cellula staminale e della biologia a ricupero a Harvard, che studia la formazione di sangue in zebrafish all'ospedale pediatrico di Boston;
  • La ricerca clinica è stata condotta al Dana-Farber Cancer Institute ed al policlinico di Massachusetts, piombo dal coltellinaio affiliato ematologico di Corey del docente di HSCI e dell'oncologo, MD, MPH; e
  • Fate Therapeutics, Inc., ad una società biofarmaceutica basata a Diego di San di cui Zon è un fondatore, patrocinata la nuova applicazione d'investigazione della droga, nell'ambito di cui il programma clinico è stato condotto e tradotta i risultati di ricerca dal laboratorio in regolazione clinica.

“La parte emozionante di questa era il laboratorio, l'industria e collaborazione clinica, perché si non prevederebbe che molto interazione di fine in una prova molto esplorativa,„ Cutler ha detto. “Il fatto che potevamo tradurre qualcuno scoperta scientifica giù dal corridoio in paziente appena alcune cento yarde di distanza è la bellezza di lavoro qui.„

I gastroenterologi hanno studiato dmPGE2 per le decadi, a causa della sua capacità di proteggere il rivestimento intestinale dallo sforzo. Tuttavia, la sua capacità di ampliare molecola delle popolazioni- della cellula staminale la prima scoperta in tutto il sistema per avere tale effetto-è stata identificata nel 2005 durante lo schermo chimico che espone 5.000 droghe conosciute agli embrioni di zebrafish. Che l'opera, pubblicata nella natura del giornale nel 2007, è stata condotta da due ex colleghi postdottorali di Zon e docenti di HSCI, wolframio Goessling, MD, PhD e Trista principali correnti a nord, PhD.

“Eravamo interessati nell'individuazione del prodotto chimico che potrebbe ampliare le cellule staminali di sangue ed abbiamo realizzato l'esame degli embrioni di zebrafish che potreste realmente vedere le cellule staminali di sangue germogliare dall'aorta dell'animale,„ Zon abbiamo detto. “Così, abbiamo eletto per aggiungere i prodotti chimici all'acqua degli embrioni del pesce e quando li abbiamo eliminati ed abbiamo macchiato le aorte per le cellule staminali di sangue, c'era uno dei prodotti chimici, che è questa 16,16 prostaglandina dimetilica E2, che ha dato un'espansione incredibile del gambo cella-circa i 300 - 400 per cento di aumento.„

Gli effetti drammatici di questa molecola sulle cellule staminali di sangue rese a Zon, un ematologo pediatrico, considerano i modi in cui la prostaglandina potrebbe applicarsi a trapianto del midollo osseo, usato spesso per trattare i cancri di sangue, compreso la leucemia ed il linfoma. Il midollo osseo contiene il bacino idrico più abbondante dell'organismo delle cellule staminali di sangue ed in modo dai pazienti con queste circostanze possono essere dati i trapianti del midollo osseo per ricostituire i loro sistemi immunitari dopo i loro sistemi Cancro-devastati sono eliminati con la chemioterapia e la radiazione.

Zon ha progettato un esperimento preclinico, simile a quello più successivamente fatto con i pazienti di sangue di cavo, in cui i mouse che subiscono i trapianti del midollo osseo hanno ricevuto due insiemi delle cellule staminali in competizione del midollo osseo, un insieme trattato con dmPGE2 e un secondo insieme non trattato.

“Che cosa abbiamo trovato erano le cellule staminali del midollo osseo che sono state curate con la prostaglandina, anche per appena due ore, hanno avute una probabilità di quattro volte meglio di engrafting nel midollo del destinatario dopo trapianto,„ ha detto. “Ero molto emozionante entrare questo nella clinica perché ho saputo che era una molecola interessante.„

Zon ed il punto seguente del suo gruppo erano di visualizzare l'istituto del Cancro di Dana Farber (DFCI), in cui hanno presentato la ricerca del mouse ai giri del trapianto del midollo osseo ed hanno trovato i medici interessati a dare la prostaglandina ai pazienti.

“Ci siamo seduti basicamente in una stanza e brainstormed un test clinico basato sulla loro scoperta scientifica, destra poi e là,„ ha detto il coltellinaio di Corey dell'oncologo di Farber. “Hanno saputo che era qualcosa che potrebbero portare alla clinica, ma non hanno saputo appena dove si sarebbe adattata. Abbiamo detto, se questa molecola fa che cosa dite che fa, utilità significativa ci troveremmo nei trapianti di sangue di cordone ombelicale.„

Un trapianto di sangue di cavo è simile ad un trapianto del midollo osseo, comunque le cellule staminali di sangue sono derivate dal sangue di cordone ombelicale di un neonato, piuttosto che da un donatore adulto. Uno dei vantaggi di sangue di cordone ombelicale è che corrispondere fra il donatore ed il destinatario non deve essere come esatta perché la malattia del trapianto contro l'ospite potenzialmente interna è meno comune. Sebbene circa 10-20 per cento delle procedure di trapianto della cellula staminale ora usino il sangue di cordone ombelicale, il lato negativo è che l'innesto è più difficile, perché il numero delle cellule staminali in una donazione di sangue del cordone ombelicale è ben meno che in una donazione adulta della cellula staminale.

I trapianti di sangue di cordone ombelicale vengono a mancare circa 10 per cento del tempo; così aumentare il successo della procedura aiuterebbe significativamente i pazienti che non hanno donatori adulti del midollo osseo, compreso un numero sproporzionato dei pazienti non Caucasici in America settentrionale. L'aumento della tariffa di innesto egualmente permetterebbe l'uso di più piccole unità di sangue di cordone ombelicale che sono corrispondenze potenzialmente migliori ai loro destinatari, aumentante il numero delle donazioni che continuano ad aiutare i pazienti.

Il segnale di partenza per la prova è stato ricevuto una volta da terapeutica di destino dagli Stati Uniti Food and Drug Administration ed il comitato d'esame istituzionale di DFCI, il trattamento di sangue di cordone ombelicale è stato fatto dalla funzione di memoria di manipolazione delle cellule di Dana-Farber's, diretta dal membro di comitato esecutivo di HSCI Jerome Ritz, MD. Lo studio ha colpito uno scoglio, tuttavia, una volta che la prova umana fosse in corso con i primi nove pazienti. Il protocollo che ha prodotto l'espansione drammatica della cellula staminale di sangue in mouse non ha tradotto all'innesto migliore in esseri umani.

“I risultati iniziali erano molto deludenti,„ Cutler ha detto. “Siamo ritornato a tavolo da disegno ed abbiamo provato a capire perché ed ha risultato alcune alle delle circostanze basate a laboratorio semplicemente non è stato ottimizzato e quello era in gran parte perché quando fate qualcosa in laboratorio, le circostanze sono un po'differenti che quando lo fate in un essere umano.„

La terapeutica di destino ha scoperto che il sangue di cavo umano stava trattando alle temperature troppo fredde (4-degrees Celsius) affinchè la prostaglandina biologicamente attivasse le cellule staminali e per migliorare i loro beni di innesto. Più ancora di destino dimostrato che realizzare l'incubazione delle cellule staminali ematopoietiche centigrado a 37 gradi ed aumentare il tempo di incubazione a partire da 1 ora a 2 ore hanno suscitato una risposta molto più forte di espressione della proteina e del gene che ha correlato con l'innesto migliore nei modelli animali.

Nell'esecuzione del secondo gruppo della prova di Ib di fase, che ha incluso 12 pazienti, dmPGE2 è sembrato migliorare i beni di innesto delle cellule staminali di sangue in esseri umani ed è stato reputato sicuro di continuare nella fase II. “che è probabilmente la cosa più emozionante ho fatto mai,„ Zon ha detto. “Basicamente, guardare qualcosa venire dal vostro laboratorio e poi fare tutta la strada ad un test clinico sono abbastanza notevoli e molto soddisfacenti.„