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Método novo para melhorar o sucesso da transplantação do cordão umbilical

Começando com uma descoberta nos zebrafish em 2007, os pesquisadores do instituto da célula estaminal (HSCI) de Harvard publicaram resultados iniciais de um ensaio clínico humano de Ib da fase de um terapêutico que tivesse o potencial melhorar o sucesso da transplantação da célula estaminal do sangue. Isto marcas a primeira vez, apenas nove anos curtos após o comprometimento principal de Harvard à biologia de célula estaminal, que os investigador levaram uma descoberta do banco de laboratório a clínica-cumprir a promessa em que HSCI foi fundado.

O estudo da segurança do 1b da fase, publicado no sangue do jornal, incluiu 12 pacientes adultos que submetem-se à transplantação do cordão umbilical do cordão umbilical para a leucemia ou o linfoma no instituto do cancro de Dana Farber e no Hospital Geral de Massachusetts. Cada um dos pacientes recebeu duas unidades do cordão umbilical do cordão umbilical, uma não tratada e outra tratadas com a molécula pequena, 16,16 prostaglandin dimethyl E2 (dmPGE2). Todos os 12 pacientes tiveram a reconstituição de seus sistemas imunitários e formação renovada do sangue, e 10 dos 12 pacientes tiveram a formação do sangue derivada unicamente da unidade do cordão umbilical do cordão umbilical de dmPGE2-treated.

O teste clínico está incorporando agora a fase II, que avaliará a eficácia do tratamento em 8 centros médicos com 60 pacientes. Os resultados são esperados dentro de 18-24 meses.

Como muito do trabalho conduzido sob o guarda-chuva de HSCI, este “primeiramente” dependeu em cima da colaboração dos cientistas nas instituições Harvard-afiliado diferentes, e, neste caso, de um sócio industrial:

  • Encontrar da inicial ocorreu no laboratório de Leonard Zon, DM, cadeira do Comité Executivo de HSCI e professor da célula estaminal e da biologia regenerativa em Harvard, que estuda a formação do sangue nos zebrafish no hospital de crianças de Boston;
  • A pesquisa clínica foi conduzida no Dana-Farber Cancer Institute e no Hospital Geral de Massachusetts, conduzidos pelo cuteleiro afiliado hematológico de Corey do oncologista e do membro da faculdade de HSCI, DM, MPH; e
  • Destino Terapêutica, Inc., um San Diego-baseou a empresa biofarmaceutico de que Zon é um fundador, patrocinada a aplicação nova de investigação da droga, sob que o programa clínico foi conduzido, e traduzida os resultados da pesquisa do laboratório no ajuste clínico.

“A parte emocionante desta era o laboratório, indústria, e colaboração clínica, porque se não esperaria que muito interacção do fim em uma experimentação muito exploratória,” Cuteleiro disse. “O facto de que nós podíamos traduzir para baixo alguém descoberta científica do salão em um paciente apenas algumas cem jardas afastado é a beleza do trabalho aqui.”

Os gastroenterologista estudaram dmPGE2 por décadas, devido a sua capacidade para proteger o forro intestinal do esforço. Contudo, sua capacidade para amplificar molécula das populações- da célula estaminal a primeira descoberta em todo o sistema para ter tal efeito-foi identificada em 2005 durante uma tela química que expor 5.000 drogas conhecidas aos embriões dos zebrafish. Que o trabalho, publicado na natureza do jornal em 2007, estêve conduzido por dois companheiros pos-doctoral anteriores de Zon, e membros da faculdade de HSCI, volfrâmio Goessling, DM, PhD, e Trista principais actuais para o norte, PhD.

“Nós estávamos interessados em encontrar um produto químico que poderia amplificar células estaminais do sangue e nós realizássemos a vista de embriões dos zebrafish que você poderia realmente ver células estaminais do sangue brotar da aorta do animal,” Zon disséssemos. “Assim, nós elegemos para adicionar produtos químicos à água de embriões dos peixes, e quando nós os removemos e os manchamos as aortas para células estaminais do sangue, havia um dos produtos químicos, que é este 16,16 prostaglandin dimethyl E2, que deu uma expansão incrível da haste pilha-sobre uns 300 a 400 por cento do aumento.”

Os efeitos dramáticos desta molécula nas células estaminais do sangue feitas Zon, um hematologist pediatra, consideram as maneiras em que o prostaglandin poderia ser aplicado a transplantação da medula, usada frequentemente para tratar cancros de sangue, incluindo a leucemia e o linfoma. A medula contem o reservatório o mais abundante do corpo de células estaminais do sangue, e assim que os pacientes com estas circunstâncias podem ser dados as transplantações da medula para reconstituir seus sistemas imunitários após seus sistemas cancro-devastados são limpados para fora com a quimioterapia e a radiação.

Zon projectou uma experiência pré-clínica, similar a essa feita mais tarde com pacientes do cordão umbilical, em que os ratos que se submetem a transplantações da medula receberam dois grupos de células estaminais de competência da medula, um grupo tratado com o dmPGE2 e um segundo grupo não tratado.

“O que nós encontramos eram as células estaminais da medula que foram tratadas com o prostaglandin, mesmo por apenas duas horas, tiveram uma possibilidade de quatro vezes melhor de engrafting na abóbora do receptor após a transplantação,” disse. “Eu era muito entusiasmado mover este na clínica porque eu soube que era uma molécula interessante.”

Zon e o passo seguinte da sua equipe eram visitar o instituto do cancro de Dana Farber (DFCI), onde apresentou a pesquisa do rato em círculos da transplantação da medula e encontrou médicos interessados em dar o prostaglandin aos pacientes.

“Nós sentamo-nos basicamente para baixo em uma sala e nós conceituamos um ensaio clínico baseado em sua descoberta científica, direito então e lá,” disse o cuteleiro de Corey do oncologista de Farber. “Souberam que era algo que poderiam trazer à clínica, mas apenas não souberam onde caberia. Nós dissemos, se esta molécula faz o que você diz que faz, serviço público significativo encontrarí-nos-amos em transplantações do cordão umbilical do cordão umbilical.”

Uma transplantação do cordão umbilical é similar a uma transplantação da medula, porém as células estaminais do sangue são derivadas do cordão umbilical do cordão umbilical de um recém-nascido, um pouco do que de um doador adulto. Uma das vantagens do cordão umbilical do cordão umbilical é que combinar entre o doador e o receptor não precisa de ser como exacta porque a doença potencial fatal do enxerto-contra-anfitrião é menos comum. Embora aproximadamente 10-20 por cento de procedimentos da transplantação da célula estaminal usem agora o cordão umbilical do cordão umbilical, o downside é que o engraftment é mais difícil, porque o número de células estaminais em uma doação de cordão umbilical do cordão umbilical está distante menos do que em uma doação adulta da célula estaminal.

As transplantações do cordão umbilical do cordão umbilical falham aproximadamente 10 por cento do tempo; assim aumentar o sucesso do procedimento ajudaria significativamente os pacientes que não têm doadores adultos da medula, incluindo um número desproporcional de pacientes não-Caucasianos em America do Norte. Aumentar a taxa do engraftment igualmente permitiria o uso das unidades menores do cordão umbilical do cordão umbilical que são fósforos potencial melhores a seus receptores, aumentando o número de doações que vão sobre ajudar pacientes.

A luz verde para a experimentação foi recebida uma vez pela terapêutica do destino dos E.U. Food and Drug Administration, e a comissão de revisão institucional de DFCI, o processamento do cordão umbilical do cordão umbilical foi feita pela facilidade do núcleo da manipulação da pilha de Dana-Farber's, dirigida pelo membro de Comité Executivo Jerome de HSCI Ritz, DM. O estudo bateu uma escolho, contudo, uma vez que a experimentação humana era corrente com os primeiros nove pacientes. O protocolo que produziu a expansão dramática da célula estaminal do sangue nos ratos não traduziu ao engraftment melhorado nos seres humanos.

“Os resultados iniciais eram muito decepcionantes,” Cuteleiro disse. “Nós fomos para trás à mesa de projecto e tentamos figurar para fora porque, e despejou algumas das circunstâncias laboratório-baseadas não foi aperfeiçoada simplesmente, e aquela era pela maior parte porque quando você faz algo no laboratório, as circunstâncias são um pouco diferentes do que quando você o faz em um ser humano.”

A terapêutica do destino descobriu que o cordão umbilical humano estava segurado nas temperaturas demasiado frias (4-degrees Celsius) para que o prostaglandin active as células estaminais e melhore biològica suas propriedades do engraftment. Mais adicional do destino demonstrado que executar a incubação das células estaminais hematopoietic em 37 graus Célsio e aumentar o tempo da incubação de 1 hora a 2 horas induziram uma resposta muito mais forte da expressão do gene e da proteína que correlacionasse com o engraftment melhorado nos modelos animais.

Em executar uma segunda coorte da experimentação de Ib da fase, que incluiu 12 pacientes, dmPGE2 pareceu aumentar as propriedades do engraftment das células estaminais do sangue nos seres humanos e foi julgado seguro continuar na fase II. “que é provavelmente a coisa a mais emocionante eu fiz nunca,” Zon disse. “Basicamente, olhar algo vir de seu laboratório e ir então toda a maneira a um ensaio clínico são bastante notáveis e muito satisfying.”