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Nuevo método para perfeccionar éxito del trasplante de la sangre del cordón umbilical

Comenzando con un descubrimiento en zebrafish en 2007, los investigadores del instituto de la célula madre (HSCI) de Harvard han publicado resultados iniciales de una juicio clínica humana de Ib de la fase de un terapéutico que tiene el potencial de perfeccionar el éxito del trasplante de la célula madre de la sangre. Esto marcas la primera vez, apenas nueve años cortos después de la consolidación importante de Harvard con la biología de célula madre, que los investigadores han llevado un descubrimiento del banco de trabajo de laboratorio a clínica-satisfacer la promesa en la cual HSCI fue fundado.

El estudio del seguro del 1b de la fase, publicado en la sangre del gorrón, incluyó a 12 pacientes adultos que experimentaban el trasplante umbilical de la sangre del cordón umbilical para la leucemia o el linfoma en el instituto del cáncer de Dana Farber y el Hospital General de Massachusetts. Cada uno de los pacientes recibió dos unidades umbilicales de la sangre del cordón umbilical, una no tratada y otra tratadas con la pequeña molécula, 16,16 prostaglandina dimethyl E2 (dmPGE2). Los 12 pacientes tenían reconstitución de sus sistemas inmunes y formación renovada de la sangre, y 10 de los 12 pacientes tenían formación de la sangre derivada solamente de la unidad umbilical de la sangre del cordón umbilical de dmPGE2-treated.

La prueba clínica ahora está incorporando la fase II, que fijará la eficacia del tratamiento en 8 centros médicos con 60 pacientes. Los resultados se preveen en el plazo de 18-24 meses.

Como mucho del trabajo conducto bajo la sombrilla de HSCI, esta “primero” dependió de la colaboración de científicos en diversas instituciones Harvard-afiliadas, y, en este caso, de un socio industrial:

  • El encontrar de la inicial ocurrió en el laboratorio de Leonard Zon, Doctor en Medicina, presidencia del Comité Ejecutivo de HSCI y profesor de la célula madre y de la biología regeneradora en Harvard, que estudia la formación de la sangre en zebrafish en el hospital de niños de Boston;
  • La investigación clínica conducto en el Dana-Farber Cancer Institute y el Hospital General de Massachusetts, llevado por el oncólogo hematológico y HSCI se afilió al cuchillero de Corey del miembro del profesorado, Doctor en Medicina, MPH; y
  • Fate Therapeutics, Inc., un San Diego-basó a la compañía biopharmaceutical cuyo Zon es un fundador, patrocinada el nuevo uso de investigación de la droga, bajo el cual el programa clínico conducto, y traducida las conclusión de la investigación del laboratorio a la fijación clínica.

“La parte emocionante de esto era el laboratorio, industria, y colaboración clínica, porque uno no contaba con que mucho interacción del cierre en una juicio muy exploratoria,” Cutler dijo. “El hecho de que pudiéramos traducir alguien descubrimiento científico hacia abajo del pasillo a un paciente apenas unas centenas yardas de distancia es la belleza del trabajo aquí.”

Los gastroenterólogos han estudiado dmPGE2 por décadas, debido a su capacidad de proteger el guarnición intestinal contra la tensión. Sin embargo, su capacidad de amplificar molécula de las poblaciones- de la célula madre la primera descubierta en cualquier sistema para tener tal efecto-fue determinada en 2005 durante una pantalla química que exponía 5.000 drogas sabidas a los embriones de los zebrafish. Que el trabajo, publicado en la naturaleza del gorrón en 2007, conducto por dos becarios postdoctorales anteriores de Zon, y los miembros del profesorado de HSCI, volframio Goessling, Doctor en Medicina, doctorado, y Trista principales actuales al norte, doctorado.

“Estábamos interesados en encontrar una substancia química que podría amplificar a las células madres de la sangre y realizamos observar embriones de los zebrafish que usted podría ver real a las células madres de la sangre el florecer de la aorta del animal,” Zon dijimos. “Así pues, elegimos para agregar las substancias químicas al agua de los embriones de los pescados, y cuando los sacamos y manchamos las aortas para las células madres de la sangre, había una de las substancias químicas, que es esta 16,16 prostaglandina dimethyl E2, que dio una extensión increíble del vástago célula-sobre un 300 a 400 por ciento de aumento.”

Los efectos dramáticos de esta molécula sobre las células madres de la sangre hechas Zon, hematólogo pediátrico, consideran las maneras de las cuales la prostaglandina se podría aplicar al trasplante de la médula, de uso frecuente para tratar cánceres de sangre, incluyendo leucemia y linfoma. La médula contiene el depósito más abundante de la carrocería de las células madres de la sangre, y así que los pacientes con estas condiciones pueden ser dados los trasplantes de la médula para reconstituir sus sistemas inmunes después de sus sistemas cáncer-devastados se limpian fuera con quimioterapia y la radiación.

Zon diseñó un experimento preclínico, similar al que está hecho más adelante con los pacientes de la sangre del cordón umbilical, en quienes los ratones que experimentaban trasplantes de la médula recibieron dos equipos de células madres competentes de la médula, un equipo tratado con dmPGE2 y un segundo equipo no tratado.

“Qué encontramos eran las células madres de la médula que fueron tratadas con la prostaglandina, incluso por apenas dos horas, tenían una ocasión de cuatro veces mejor de engrafting en el tuétano del beneficiario después de trasplante,” él dijo. “Era muy emocionado trasladarme esto a la clínica porque sabía que era una molécula interesante.”

Zon y el paso siguiente de sus personas eran visitar al instituto del cáncer de Dana Farber (DFCI), en donde presentaron la investigación del ratón en los cartuchos del trasplante de la médula y encontraron a médicos interesados en el donante de la prostaglandina a los pacientes.

“Nos sentamos básicamente en un cuarto y nos inspiramos una juicio clínica basada en su descubrimiento científico, la derecha entonces y allí,” dijo al cuchillero de Corey del oncólogo de Farber. “Sabían que era algo que podrían traer a la clínica, pero apenas no sabían dónde ajustaría. Dijimos, si esta molécula hace lo que usted dice que hace, utilidad importante mentiríamos en trasplantes umbilicales de la sangre del cordón umbilical.”

Un trasplante de la sangre del cordón umbilical es similar a un trasplante de la médula, no obstante derivan a las células madres de la sangre de la sangre del cordón umbilical umbilical de un recién nacido, bastante que de un donante adulto. Una de las ventajas de la sangre del cordón umbilical umbilical es que la igualación entre el donante y el beneficiario no necesita estar como exacta porque la enfermedad potencialmente fatal del injerto-comparado con-ordenador principal es menos común. Aunque el cerca de 10-20 por ciento de procedimientos del trasplante de la célula madre ahora utilice sangre del cordón umbilical umbilical, la desventaja es que el engraftment es más difícil, porque el número de células madres en una donación de sangre del cordón umbilical umbilical está lejos menos que en una donación adulta de la célula madre.

Los trasplantes umbilicales de la sangre del cordón umbilical fallan el cerca de 10 por ciento del tiempo; tan el aumento del éxito del procedimiento ayudaría importante a los pacientes que no tienen donantes adultos de la médula, incluyendo un número desproporcionado de pacientes no-Caucásicos en Norteamérica. El aumento del régimen del engraftment también permitiría el uso de unidades umbilicales más pequeñas de la sangre del cordón umbilical que son fósforos potencialmente mejores a sus beneficiarios, aumentando el número de donaciones que continúan ayudar a pacientes.

La vía libre para la juicio fue recibida una vez por terapéutica del destino de los E.E.U.U. Food and Drug Administration, y la instalación de la base de la manipulación de la célula de Dana-Farber's hizo al comité examinador institucional de DFCI, el tramitación umbilical de la sangre del cordón umbilical, dirigida por la pieza Jerome Ritz, Doctor en Medicina del Comité Ejecutivo de HSCI. El estudio pegó un escollo, sin embargo, una vez que la juicio humana estaba en curso con los primeros nueve pacientes. El protocolo que produjo la extensión dramática de la célula madre de la sangre en ratones no tradujo al engraftment perfeccionado en seres humanos.

“Los resultados iniciales eran muy decepcionantes,” Cutler dijo. “Volvimos al tablero de dibujo e intentamos imaginar porqué, y resultó algunas de las condiciones laboratorio-basadas no fue optimizado simple, y eso estaba en gran parte porque cuando usted hace algo en el laboratorio, las condiciones son un poco diferentes que cuando usted lo hace en un ser humano.”

La terapéutica del destino descubrió que la sangre del cordón umbilical humana era manejada en las temperaturas demasiado frías (4-degrees Celsius) para que la prostaglandina biológico active a las células madres y perfeccione sus propiedades del engraftment. Más futuro del destino demostrado que la ejecución de la incubación de las células madres hematopoyéticas en 37 grados de cent3igrado y el aumento del tiempo de la incubación a partir de 1 hora a 2 horas sacaron una reacción mucho más fuerte de la expresión del gen y de la proteína que correlacionó con el engraftment perfeccionado en los modelos animales.

En funcionar con una segunda cohorte de la juicio de Ib de la fase, que incluyó a 12 pacientes, dmPGE2 aparecía aumentar las propiedades del engraftment de las células madres de la sangre en seres humanos y era juzgado seguro continuar en la fase II. “que es probablemente la cosa más emocionante he hecho nunca,” Zon dijo. “Básicamente, mirar algo venir de su laboratorio y después ir hasta el final a juicio clínico es muy notables y muy satisfactorios.”