Ricerchi i punti alle cause, approcci potenziali del trattamento per la sclerosi sistematica

Facendo uso dei mouse, le celle e le bugne laboratorio-crescenti da un disordine relativo, ricercatori di Johns Hopkins notevolmente hanno aumentato la comprensione delle cause della sclerosi sistematica, rappresentazione che un colpevole critico è un difetto nel modo che le celle sicure comunicano con la loro armatura strutturale. Dicono il nuovo punto di comprensioni il modo verso le droghe potenzialmente di sviluppo per la malattia, che pregiudica approssimativamente 100,000 persone negli Stati Uniti.

“Finora non abbiamo avuti poca comprensione ed efficaci strategie del trattamento per la sclerosi sistematica e molti pazienti muoiono in un anno di diagnosi,„ dice Hal Dietz, un professore nell'istituto di medicina genetica e Direttore del centro di Smilow per la ricerca di sindrome di Marfan a Johns Hopkins. “Il nostro gruppo ha creato i modelli del mouse che hanno permesso che noi imparassimo circa la serie di eventi quello piombo ai sintomi della malattia e speriamo le droghe possano essere sviluppate che mirano ad uno o più di questi eventi.„ I risultati del gruppo di Dietz sono descritti nell'emissione del 10 ottobre della natura.

I pazienti con la sclerosi sistematica, anche conosciuta come la dermatosclerosi sistematica, avvertono un indurimento improvviso, o la fibrosi, dell'interfaccia. Per alcuni pazienti, questo che si indurisce si presenta soltanto nelle aree limitate, ma per altri, si sparge rapidamente attraverso l'organismo ed agli organi quali il cuore, gli intestini ed i reni. È questa fibrosi degli organi interni che è spesso interna.

La sclerosi sistematica funziona raramente in famiglie, Dietz dice, facenti il gene per la malattia, se esiste, molto difficile trovare. Senza una mutazione genetica conosciuta, i ricercatori non avevano potuti creare un mouse geneticamente alterato con cui studiare la circostanza. Ma il gruppo di Dietz direzione dalle similarità fra la sclerosi sistematica e meno un severo, la circostanza molto più rara ha chiamato la sindrome rigida dell'interfaccia (SSS), che funziona in famiglie ed hanno sospettato che quello imparare più circa SSS egualmente avrebbe fatto luce sulla sclerosi sistematica.

In un esperimento precedente, hanno segnato la mutazione con esattezza genetica responsabile di SSS in un gene per una proteina chiamata fibrillin-1, che svolge un ruolo in altri disordini del tessuto connettivo. In determinati tipi di tessuti, compreso interfaccia, le guide fibrillin-1 compongono l'armatura per le celle. I cambiamenti specifici in fibrillin-1 veduto nei pazienti di SSS sono stati preveduti per alterare la capacità delle celle di stabilire il contatto con fibrillin-1 through gettando un ponte sulle molecole chiamate integrins.

Nello studio corrente, lo studente Elizabeth Gerber di M.D./Ph.D. ha creato una riga di mouse con un simile variabile genetico a quello trovato nei pazienti di SSS. Per verificare l'ipotesi del gruppo, Gerber egualmente ha creato una riga di mouse con una variante che il gruppo ha conosciuto avrebbe impedito fibrillin-1 l'interazione con il integrin. Come il gruppo preveduto, entrambi i gruppi di mouse ha sviluppato le toppe di interfaccia rigida, con i livelli elevati di proteine e di celle coinvolgere nel risposta-molto immune esseri umani simili con SSS o la sclerosi sistematica. “È sembrato che fossimo destra che la mutazione di SSS causa alla circostanza bloccando l'interazione dei fibrillin con il integrin,„ Dietz dicessimo. “Il qualcos'altro che abbiamo trovato era che entrambi i tipi di mouse hanno avuti alti livelli del integrin nella loro interfaccia, che ci ha incitati a pensare le loro celle stava provando a compensare la mancanza di interazione di fibrillin-integrin facendo sempre più il integrin.„

Questa sinistra tranquilla apre la domanda che cosa infine stava causando la fibrosi, di tuttavia: Era i livelli di integrin o la risposta immunitaria? Il gruppo di Dietz ha ricercato più profondo nella domanda creando i mouse che hanno avuti sia la mutazione di SSS che i livelli artificialmente bassi di integrin ed ha trovato che i mouse non hanno sviluppato mai la fibrosi o una risposta immunitaria anormale. “Sono sembrato normali,„ Dietz dice.

Il gruppo dopo ha provato ad aspettare finché i mouse con la mutazione di SSS non avessero sviluppato la fibrosi, quindi il trattamento loro con un composto conosciuto per bloccare una molecola chiave con le connessioni conosciute sia a fibrosi che alla risposta immunitaria. Ciò ha invertito la fibrosi dell'interfaccia dei mouse e le anomalie immunologiche. Il gruppo egualmente ha provato i composti sulle cellule epiteliali umane laboratorio-crescenti con la sclerosi sistematica, con gli stessi risultati. Ciò solleva la possibilità che i pazienti sistematici della sclerosi potrebbero finalmente essere curati con i simili composti in esseri umani, Dietz dice. Gli una serie di composti che sono risultato che efficace in mouse di SSS e celle sistematiche della sclerosi corrente stanno esplorandi dalle compagnie farmaceutiche per il trattamento di altre circostanze, prominente compreso cancro.

I risultati hanno sollevato un altro grande problema per il gruppo: Quale dei parecchi tipi di cellule epiteliali erano responsabili della risposta immunitaria e della fibrosi di instabilità? Hanno rintracciato l'attività alle celle dentritiche del cosiddetto plasmacytoid, o i pDCs, una cella che il tipo conosciuto a tamp giù o che si arrampica la risposta immunitaria, secondo le circostanze.

“Il lavoro di Dietz dà a pazienti della dermatosclerosi la speranza che abbiamo guadagnato le comprensioni fondamentali nel trattamento di fibrosi nella dermatosclerosi. In particolare, sono sicuro che nei limiti relativamente di un periodo ridotto, le terapie innovarici possono essere provate in pazienti e sono ottimista che tali trattamenti avranno un effetto profondo,„ dico Luke Evnin, Ph.D., presidente dell'assemblea di Direttori delle fondamenta di ricerca della dermatosclerosi e un paziente della dermatosclerosi.