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Pesquise pontos às causas, aproximações potenciais do tratamento para a esclerose sistemática

Usando ratos, as pilhas e os indícios laboratório-crescidos de uma desordem relacionada, pesquisadores de Johns Hopkins aumentaram extremamente a compreensão das causas da esclerose sistemática, exibição que um culpado crítico é um defeito na maneira que determinadas pilhas se comunicam com seu andaime estrutural. Dizem o ponto novo das introspecções a maneira para drogas potencial tornando-se para a doença, que afecta aproximadamente 100.000 povos nos Estados Unidos.

“Até aqui nós não tivemos pouca introspecção e nenhuma estratégia eficaz do tratamento para a esclerose sistemática, e muitos pacientes morrem dentro de um ano de diagnóstico,” diz Hal Dietz, um professor no instituto da medicina genética e director do centro de Smilow para a pesquisa da síndrome de Marfan em Johns Hopkins. “Nosso grupo criou os modelos do rato que permitiram que nós aprendessem sobre a seqüência de eventos que aquele conduz aos sintomas da doença, e nós esperamos as drogas podem ser desenvolvidas que visam uns ou vários destes eventos.” Os resultados da equipe de Dietz são descritos na introdução do 10 de outubro da natureza.

Os pacientes com a esclerose sistemática, igualmente conhecida como o scleroderma sistemático, experimentam um endurecimento repentino, ou a fibrose, da pele. Para alguns pacientes, isto que endurece-se ocorre somente em áreas limitadas, mas para outro, espalha rapidamente através do corpo e aos órgãos tais como o coração, os intestinos e os rins. É esta fibrose dos órgãos internos que é frequentemente fatal.

A esclerose sistemática é executado raramente nas famílias, Dietz diz, fazendo o gene para a doença, se existe, muito difícil encontrar. Sem uma mutação genética conhecida, os pesquisadores não tinham podido criar um rato genetically alterado com que para estudar a circunstância. Mas o grupo de Dietz foi golpeado pelas similaridades entre a esclerose sistemática e um menos severo, uma circunstância muito mais rara chamou a síndrome dura da pele (SSS), que é executado nas famílias, e suspeitou que isso aprender mais sobre SSS igualmente derramaria a luz na esclerose sistemática.

Em uma experiência precedente, localizaram a mutação genética responsável para SSS em um gene para uma proteína chamada fibrillin-1, que joga um papel em outras desordens do tecido conjuntivo. Em determinados tipos de tecidos, incluindo a pele, as ajudas fibrillin-1 compo o andaime para pilhas. As mudanças específicas em fibrillin-1 considerado em pacientes de SSS foram previstas para danificar a capacidade das pilhas para fazer o contacto com o fibrillin-1 com da construção de uma ponte sobre das moléculas chamadas integrins.

No estudo actual, o estudante Elizabeth Gerber de M.D./Ph.D. criou uma linha de ratos com um similar variante genético àquele encontrado em pacientes de SSS. Para testar a hipótese do grupo, Gerber igualmente criou uma linha de ratos com uma variação que a equipe soube impediria que fibrillin-1 interaja com o integrin. Como a equipe esperada, ambos os grupos de ratos desenvolveu correcções de programa da pele dura, junto com níveis elevados de proteínas e de pilhas envolvidas no resposta-muito imune seres humanos como com o SSS ou a esclerose sistemática. “Pareceu que nós éramos direito que a mutação de SSS causa a circunstância obstruindo a interacção dos fibrillin com integrin,” Dietz dizemos. “Algo mais que nós encontramos era que ambos os tipos de ratos tiveram níveis elevados de integrin em sua pele, que nos fez pensar suas pilhas estava tentando compensar a falta da interacção do fibrillin-integrin fazendo cada vez mais o integrin.”

Esta esquerda imóvel abre a pergunta o que causava finalmente a fibrose, de qualquer modo: Era os níveis do integrin ou a resposta imune? O grupo de Dietz investigou mais profundo na pergunta criando os ratos que tiveram a mutação de SSS e níveis artificial baixos de integrin, e encontrou que os ratos nunca desenvolveram a fibrose ou uma resposta imune anormal. “Olharam normais,” Dietz diz.

A equipe em seguida tentou esperar até que os ratos com a mutação de SSS desenvolveram a fibrose, a seguir o tratamento deles com um composto conhecido para obstruir uma molécula chave com conexões conhecidas à fibrose e à resposta imune. Isto inverteu a fibrose da pele dos ratos e as anomalias imunológicas. A equipe igualmente testou os compostos em células epiteliais humanas laboratório-crescidas com esclerose sistemática, com os mesmos resultados. Isto levanta a possibilidade que os pacientes sistemáticos da esclerose poderiam eventualmente ser tratados com os compostos similares nos seres humanos, Dietz diz. Um número de compostos que provaram que eficaz em ratos de SSS e em pilhas sistemáticas da esclerose estão sendo explorados actualmente por empresas farmacêuticas para o tratamento de outras circunstâncias, incluindo proeminente o cancro.

Os resultados levantaram uma outra pergunta grande para a equipe: Quais de diversos tipos de células epiteliais eram responsáveis para a resposta imune e a fibrose do fugitivo? Seguiram a actividade às pilhas dendrítico do plasmacytoid assim chamado, ou pDCs, um tipo da pilha conhecido a tamp para baixo ou ramp acima a resposta imune, segundo as circunstâncias.

De “o trabalho Dietz dá a pacientes do scleroderma a esperança que nós ganhamos introspecções fundamentais no processo de fibrose no scleroderma. Em particular, eu estou seguro que dentro relativamente de um curto período de tempo, as terapias novas podem ser testadas nos pacientes, e eu sou optimista que tais tratamentos terão um efeito profundo,” digo Luke Evnin, Ph.D., presidente do quadro de direcção dos directores da fundação de pesquisa do Scleroderma e um paciente do scleroderma.