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Investigue los puntos a las causas, aproximaciones potenciales del tratamiento para la esclerosis sistémica

Usando ratones, las células y las pistas laboratorio-crecidas de un desorden relacionado, investigadores de Johns Hopkins han aumentado grandemente la comprensión de las causas de la esclerosis sistémica, demostración que un culpable crítico es un defecto de la manera que ciertas células comunican con su andamio estructural. Dicen el nuevo punto de los discernimientos la manera hacia las drogas potencialmente que se convierten para la enfermedad, que afecta a aproximadamente 100.000 personas en los Estados Unidos.

“Hasta ahora hemos tenido poco discernimiento y ningunas estrategias efectivas del tratamiento para la esclerosis sistémica, y muchos pacientes mueren dentro de un año de diagnosis,” dice Hal Dietz, profesor en el instituto del remedio genético y director del centro de Smilow para la investigación del síndrome de Marfan en Johns Hopkins. “Nuestro grupo creó los modelos del ratón que permitieron que aprendiéramos sobre la secuencia de evento que ése lleva a los síntomas de la enfermedad, y esperamos las drogas puedan ser desarrolladas que apuntan uno o más de estas acciones.” Los resultados de las personas de Dietz se describen en la aplicación del 10 de octubre la naturaleza.

Los pacientes con la esclerosis sistémica, también conocida como escleroderma sistémico, experimentan un endurecimiento súbito, o fibrosis, de la piel. Para algunos pacientes, esto que endurece ocurre solamente en áreas limitadas, pero para otros, se extiende rápidamente a través de la carrocería y a los órganos tales como el corazón, los intestinos y los riñones. Es esta fibrosis de los órganos internos que es a menudo fatal.

La esclerosis sistémica se ejecuta raramente en las familias, Dietz dice, haciendo el gen para la enfermedad, si existe, muy difícil encontrar. Sin una mutación genética sabida, los investigadores no habían podido crear un ratón genético alterado con el cual estudiar la condición. Pero el grupo de Dietz fue golpeado por las semejanzas entre la esclerosis sistémica y un menos severo, una condición mucho más rara llamó el síndrome rígido de la piel (SSS), que se ejecuta en familias, y él sospechó que eso el aprendizaje más sobre SSS también vertería la luz en esclerosis sistémica.

En un experimento anterior, él estableció claramente la mutación genética responsable de SSS en un gen para una proteína llamada fibrillin-1, que desempeña un papel en otros desordenes del tejido conectivo. En ciertos tipos de tejidos, incluyendo piel, las ayudas fibrillin-1 componen el andamio para las células. Los cambios específicos en fibrillin-1 considerado en pacientes de SSS fueron predichos para empeorar la capacidad de células de hacer el contacto con fibrillin-1 con puentear las moléculas llamadas los integrins.

En el estudio actual, el estudiante Elizabeth Gerber de M.D./Ph.D. creó una línea de ratones con un similar variable genético a eso encontrada en pacientes de SSS. Para probar la hipótesis del grupo, Gerber también creó una línea de ratones con una variante que las personas sabían evitarían que fibrillin-1 obrara recíprocamente con integrin. Como las personas preveídas, ambos grupos de ratones desarrollaron remiendos de la piel rígida, junto con niveles elevados de proteínas y de células implicadas en el reacción-mucho inmune los seres humanos similares con SSS o esclerosis sistémica. “Parecía que teníamos razón que la mutación de SSS causa la condición cegando la acción recíproca de los fibrillin con integrin,” Dietz decimos. El “algo más que encontramos era que ambos tipos de ratones tenían niveles del integrin en su piel, que hizo que pensamos sus células intentaba compensar la falta de acción recíproca del fibrillin-integrin haciendo cada vez más integrin.”

Esta izquierda inmóvil abre la cuestión qué causaba final fibrosis, de al menos: ¿Era los niveles del integrin o la inmunorespuesta? El grupo de Dietz cavó más profundo en la pregunta creando los ratones que tenían la mutación de SSS y niveles artificial bajos del integrin, y encontró que los ratones nunca desarrollaron fibrosis o una inmunorespuesta anormal. “Parecían normales,” Dietz dice.

Las personas después intentaron esperar hasta que los ratones con la mutación de SSS hubieran desarrollado fibrosis, después tratarlos con una composición sabida para cegar una molécula dominante con las conexiones sabidas a la fibrosis y a la inmunorespuesta. Esto invirtió la fibrosis de la piel de los ratones y las anormalidades inmunológicas. Las personas también probaron las composiciones en las células epiteliales humanas laboratorio-crecidas con esclerosis sistémica, con los mismos resultados. Esto menciona la posibilidad que los pacientes sistémicos de la esclerosis podrían ser tratados eventual con las composiciones similares en seres humanos, Dietz dice. Varias las composiciones que probaron que efectivo en ratones de SSS y células sistémicas de la esclerosis están siendo explorados actualmente por las empresas farmacéuticas para el tratamiento de otras condiciones, prominente incluyendo cáncer.

Los resultados plantearon otra pregunta grande para las personas: ¿Cuáles de los varios tipos de células epiteliales eran responsables de la inmunorespuesta y de la fibrosis del funcionamiento incontrolado? Trazaron la actividad a las células dendríticas del supuesto plasmacytoid, o pDCs, un tipo de la célula sabido a apisuenan hacia abajo o ramp hacia arriba inmunorespuesta, dependiendo de las condiciones económicas.

El “trabajo de Dietz da a pacientes del escleroderma esperanza que hemos ganado discernimientos fundamentales en el proceso de la fibrosis en escleroderma. Particularmente, me siento confiado que dentro relativamente de un breve periodo de tiempo, las terapias nuevas se pueden probar en pacientes, y soy optimista que tales tratamientos tendrán un efecto profundo,” digo a Lucas Evnin, Ph.D., presidente de la junta de los directores del asiento de investigación del escleroderma y paciente del escleroderma.