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Sans précédent, la simulation d'atome-écaille de G protéine-a accouplé la transformation du site de récepteur

Approximativement 40 pour cent de tous les médicaments agissent sur les récepteurs protéine-accouplés par G des cellules (GPCRs). Un de ces récepteurs, le site de récepteur adrénergique des bêta 2 (B2AR), transforme naturellement entre deux configurations de base ; connaître l'emplacement précis de chacun d'approximativement 4.000 atomes est essentiel pour assurer un ajustement serré entre lui et le médicament.

Maintenant, les chercheurs chez Stanford et le Google ont conduit un sans précédent, simulation d'atome-écaille de la transformation du site de récepteur, un exploit qui pourrait avoir l'impact important sur le modèle de médicament.

C'est le premier projet scientifique à compléter utilisant la plateforme informatique de nuage de Google Exacycle, qui permet à des scientifiques de craquer de grandes caractéristiques sur les serveurs de Google au cours des périodes d'une demande inférieure de réseau.

L'étude était publiée en ligne en chimie de nature le 15 décembre.

Comme type de GPCR, le B2AR est une molécule qui se repose dans la membrane de la plupart des cellules. Les molécules variées dans le fuselage agissent l'un sur l'autre avec l'extérieur du récepteur, comme deux mains secouant, pour déclencher une action à l'intérieur de la cellule.

« GPCRs sont la passerelle entre l'extérieur de la cellule et l'intérieur, » a dit le co-auteur Vijay Pande, un professeur de chimie et, par accueil, de biologie structurelle et de l'informatique chez Stanford. « Ils sont si importants pour la biologie, et ils sont une voie naturelle et existante de signalisation pour que les médicaments branchent sur. »

Rugueux moitié de tous les médicaments connus - comprenant des pharmaceutiques ainsi que des molécules naturelles telles que la caféine - visez un certain GPCR, et beaucoup de médicaments neufs sont conçus avec ces sites de récepteur à l'esprit. Le prix 2012 Nobel en chimie Co-a été attribué à Brian Kobilka, un professeur à l'École de Médecine d'Université de Stanford, pour son rôle en découvrant et en comprenant GPCRs.

Traditionnellement, des plans qui détaillent chaque atome de GPCR, et d'autres récepteurs, sont produits par une cristallographie appelée de rayon X de technique. La technique est industriellement compatible, mais elle peut seulement concevoir une molécule dans sa condition posante ; les récepteurs changent naturellement des configurations, et leurs formes intermédiaires pourraient également avoir le potentiel médical.

Quand développant un médicament, les scientifiques lanceront souvent un programme informatique, connu sous le nom de programme d'arrimage, qui prévoit à quel point la structure atomique d'un médicament proposé s'insérera dans le récepteur connu.

Dans le cas de GPCRs, par exemple, les techniques de cristallographie de rayon X ont détaillé les configurations de "ON" et de "OFF" des teceptors ; beaucoup de médicaments ont été particulièrement conçus pour s'insérer dans ces sites. Les scientifiques prévoient, cependant, que d'autres configurations fructueuses existent. Beaucoup de médicaments engagent dans des sites de GPCR, quoique les modèles de calcul proposent qu'ils ne s'adaptent pas non plus des deux configurations définies de site de réaction.

Les simulations sur ordinateur de la forme d'un GPCR car il morphs de "ON" à "OFF" pourraient produire un catalogue plus épais des profils de site de réaction, Pande ont dit, et fournissent des scientifiques par meilleure remarque sautante-hors circuit pour le modèle de calcul de médicament et plus de découvertes.

Une crise basée sur nuage

Pour simuler les solutions de rechange de GPCR à la même exactitude niveau de l'atome de la cristallographie de rayon X, cependant, prendrait trop longtemps suivre des méthodes calculantes traditionnelles.

« Le fardeau de calcul d'un modèle qui est fidèle aux petits groupes atomiques est très élevé, » Pande a dit. « Un compilateur très rapide d'ordinateur peut calculer un milliardième d'une seconde de cette réaction dans un jour d'ordinateur. Ainsi si vous voulez simuler une pleine réaction sur une échelle de temps de milliseconde, il va prendre des millions de jours. »

Au lieu de cela, Pande et ses collègues ont fileté le pouvoir du système informatique de nuage d'Exacycle de Google, qui arme un réseau réparti des ordinateurs pour traiter des caractéristiques en parallèle.

La simulation de B2AR se compose de presque 60.000 atomes. Chaque système d'Exacycle a simulé des dizaines de milliers de trajectoires faites au hasard que ces atomes pourraient prendre pendant que la protéine changeait de vitesse sa forme, produisant d'environ 250.000 structures moléculaires selon le système simulé.

Les chercheurs ont alors écrit des algorithmes pour recenser les configurations le plus chronique produites et pour les tamiser par ce groupe pour les déclarer il est le le plus susceptible exister réellement que des contraintes du monde réel données.

Au total, les chercheurs ont simulé 2,5 millisecondes - une éternité virtuelle dans le temps de réaction de réaction chimique, les auteurs ont dit - du récepteur changeant de vitesse de "ON" à « hors circuit, » captant chaque configuration viable des atomes dans l'intervalle. Ces structures intermédiaires peuvent alors être expérimental confirmées, Pande a dit, mais même avant cela se produit, elles peut guider un modèle plus efficace de médicament. En particulier, les auteurs ont prouvé que différentes classes de médicaments sont préférées par différentes conditions du cliché intermédiaire GPCR.

« Il y a une certaine tension en ce moment entre faire ce type de travail avec la visserie spécialisée ou avec la visserie générale du produit de base, comme nous avons fait, » Pande a dit. Les « moyens de nuage sont beaucoup plus accessibles en communauté scientifique générale, et je pense que nous avons prouvé ici que, avec la bons méthode et algorithmes, vous pouvez faire la même qualité du travail. »

Le prochain défi « ridicule »

Le travail s'est développé hors d'un projet principal de Simbios, du centre de NIH pour le calcul biomédical chez Stanford, d'une collaboration de dix ans entre un groupe grand de bio-ingénierie, la chimie, la biologie et le corps enseignant de l'informatique de Stanford et de l'École de Médecine de Stanford.

« Ce travail représente réellement une pierre angulaire aux types moléculaires de calculs que des divers groupes de gens peuvent aborder, et c'est un défi que j'ai pensé poussais réellement les limites, » Pande a dit. Il y a « Dix ans j'aurais dit que c'est ridicule ; même il y a cinq ans il s'est senti un peu hors de portée.

« Mais nous avons rassemblé les gens qui sont réellement en haut de leur jeu, et être autour des gens comme cela réellement des poussées vous à être le meilleur que vous pouvez. »

A demandé à projeter la prochaine opération aliénée dans cette recherche, quelque chose qui pourrait prendre encore 10 années pour dévoiler, Pande a dit qu'il voudrait réellement développer les simulations atomistiques assimilées des procédés à l'écaille d'une cellule entière.

Un défi principal de lutter une maladie comme le cancer est, dit-il, que les cellules tumorales emploient les protéines normales pour conduire des procédés anormaux. Le déchiffrement comment les cellules et les protéines se comportent (ou, plutôt, conduisez-vous mal) à l'écaille moléculaire, dit-il, pourrait aider des scientifiques à concevoir les médicaments qui visent des voies moléculaires spécifiques pour lutter le cancer.

« Nous devrons pousser les limites des deux ordinateurs et des algorithmes, » Pande a dit, « mais les opérations conceptuelles sont là. »

Le travail publié en chimie de nature Co-a été écrit par Russ Altman, un professeur de la bio-ingénierie, de la génétique et du médicament à l'École de Médecine de Stanford. Les auteurs importants du papier sont Kai Kohlhoff (un postdoc ancien de Simbios, actuel un chercheur chez Google) et boursiers post-doctoraux actuels Diwakar Shukla et Morgan Lawrenz. Les autres contributeurs sont archer de Gregory, précédemment un chercheur post-doctoral chez Stanford, et David Konerding et Dan Belov, techniciens chez Google.