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Inaudita, a simulação da átomo-escala de G proteína-acoplou a transformação do local do receptor

Aproximadamente 40 por cento de todas as medicamentações actuam nos receptors proteína-acoplados G das pilhas (GPCRs). Um destes receptors, o local adrenergic do receptor beta 2 (B2AR), transforma naturalmente entre duas configurações baixas; conhecer o lugar preciso de cada um de aproximadamente 4.000 átomos é crucial para assegurar um ajuste confortável entre ele e a droga.

Agora, os pesquisadores em Stanford e Google conduziram uma inaudita, simulação da átomo-escala da transformação do local do receptor, um repto que poderia ter o impacto significativo no projecto da droga.

Este é o primeiro projecto científico a ser terminado usando a plataforma de computação da nuvem de Google Exacycle, que permite que os cientistas triturem dados grandes nos server de Google durante períodos de baixa procura da rede.

O estudo foi publicado em linha na química da natureza o 15 de dezembro.

Como um tipo de GPCR, o B2AR é uma molécula que se sente dentro da membrana da maioria de pilhas. As várias moléculas no corpo interagem com o exterior do receptor, como duas mãos que agitam, para provocar uma acção dentro da pilha.

“GPCRs é o Gateway entre a parte externa da pilha e o interior,” disse o co-autor Vijay Pande, um professor da química e, pela cortesia, da informática estrutural da biologia e em Stanford. “São tão importantes para a biologia, e são um caminho natural, existente da sinalização para que as drogas batam em.”

Aproximadamente metade de todas as drogas conhecidas - incluindo fármacos assim como moléculas naturais tais como a cafeína - vise algum GPCR, e muitas medicamentações novas estão sendo projectados com estes locais do receptor na mente. O prémio nobel 2012 na química co-foi concedido a Brian Kobilka, um professor na Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford, para seu papel em descobrir e em compreender GPCRs.

Tradicional, os mapas que detalham cada átomo de GPCR, e outros receptors, são criados com uma técnica chamada cristalografia de Raio X. A técnica é padrão do sector, mas pode somente visualizar uma molécula em seu estado de descanso; os receptors mudam naturalmente configurações, e seus formulários intermediários puderam igualmente ter o potencial médico.

Ao desenvolver uma droga, os cientistas executarão frequentemente um programa informático, conhecido como um programa do embarcadouro, que prever como bom a estrutura atômica de uma droga propor caberá no receptor conhecido.

No caso de GPCRs, por exemplo, as técnicas do cristalografia do raio X detalharam configurações de "ON" e de "OFF" dos teceptors; muitas medicamentações foram projectadas especificamente caber nestes locais. Os cientistas esperam, contudo, que outras configurações frutuosas existem. Muitas drogas contratam com locais de GPCR, mesmo que os modelos computacionais sugiram que não caibam tampouco das duas configurações definidas do local da reacção.

As simulações computorizadas da forma de um GPCR como morphs de "ON" a "OFF" poderiam criar um catálogo mais grosso de perfis do local da reacção, Pande disseram, e fornecem cientistas um o melhor ponto de salto-fora para o projecto computacional da droga e as mais descobertas.

Um ataque nuvem-baseado

Para simular as alternativas de GPCR na mesma precisão do átomo-nível do cristalografia do raio X, contudo, tomaria demasiado por muito tempo usando métodos de computação tradicionais.

“A carga computacional de um modelo que seja fiel aos detalhes atômicos é muito alta,” Pande disse. “Um processador muito rápido do computador pode computar um bilionésimo de um segundo desta reacção em um dia do computador. Assim se você quer simular uma reacção completa em uma escala de tempo do milissegundo, está indo tomar milhões de dias.”

Em lugar de, Pande e seus colegas bateram a potência do sistema de computação da nuvem do Exacycle de Google, que aproveita uma rede distribuída dos computadores para processar paralelamente dados.

A simulação de B2AR consiste em quase 60.000 átomos. Cada sistema de Exacycle simulou dez dos milhares de trajectórias aleatórias que estes átomos poderiam tomar como a proteína deslocou sua forma, gerando aproximadamente 250.000 estruturas moleculars pelo sistema simulado.

Os pesquisadores escreveram então algoritmos para identificar as configurações o mais consistentemente geradas e para peneirar-las através desse grupo para os estados que são os mais provável de existir realmente limitações dadas do real-mundo.

No total, os pesquisadores simularam 2,5 milissegundos - uma eternidade virtual no tempo de reacção química, os autores disseram - do receptor que desloca de "ON" a “fora,” capturando cada configuração viável dos átomos in-between. Estas estruturas intermediárias podem então experimental ser confirmadas, Pande disse, mas mesmo antes aquele acontece, elas pode guiar um projecto mais eficiente da droga. Em particular, os autores mostraram que as classes diferentes de drogas estão preferidas por estados diferentes do intermediário GPCR.

“Há alguma tensão agora entre fazer este tipo de trabalho com hardware especializado ou com hardware geral da mercadoria, como nós fizemos,” Pande disse. Da “os recursos nuvem são muito mais acessíveis à comunidade científica geral, e eu penso que nós mostramos aqui que, com o método e os algoritmos direitos, você pode fazer a mesma qualidade do trabalho.”

O desafio “ridículo” seguinte

O trabalho cresceu fora de um projecto chave de Simbios, do centro de NIH para a computação biomedicável em Stanford, de uma colaboração de há uma década entre um grupo largo de tecnologia biológica, a química, a biologia e a faculdade da informática de Stanford e da Faculdade de Medicina de Stanford.

“Este trabalho representa realmente um capstone aos tipos moleculars de cálculos que um grupo de pessoas diverso pode abordar, e é um desafio que eu pensei empurrava realmente os limites,” Pande disse. “Dez anos há eu diria que este é ridículo; mesmo cinco anos há sentiu um pouco fora do alcance.

“Mas nós reunimos os povos que estão realmente na parte superior de seu jogo, e ser em torno dos povos como aquele realmente impulsos você a ser o melhor que você pode.”

Pediu para projectar a etapa insana seguinte nesta pesquisa, algo que pôde tomar outros 10 anos para se desdobrar, Pande disse que gostaria realmente de desenvolver simulações atomísticas similares dos processos na escala de uma pilha inteira.

Um desafio chave de lutar uma doença como o cancro é, disse ele, que as pilhas do tumor estão usando proteínas normais para conduzir processos anormais. Decifrar como as pilhas e as proteínas se comportam (ou, um pouco, se porte mal) na escala molecular, disse ele, poderia ajudar cientistas a projectar as drogas que visam caminhos moleculars específicos para lutar o cancro.

“Nós precisaremos de empurrar os limites de ambos os computadores e algoritmos,” Pande disse, “mas as etapas conceptuais estão lá.”

O trabalho publicado na química da natureza co-foi sido o autor por Russ Altman, um professor da tecnologia biológica, da genética e da medicina na Faculdade de Medicina de Stanford. Os autores principais do papel são Kai Kohlhoff (um postdoc anterior de Simbios, actualmente um pesquisador em Google) e companheiros pos-doctoral actuais Diwakar Shukla e Morgan Lawrenz. Os outros contribuinte são arqueiro de Gregory, previamente um erudito pos-doctoral em Stanford, e David Konerding e Dan Belov, coordenadores em Google.