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Sin precedente, la simulación de la átomo-escala de G proteína-acopló la transformación del sitio del receptor

El áspero 40 por ciento de todas las medicaciones actúa en los receptores proteína-acoplados G de las células (GPCRs). Uno de estos receptores, el sitio adrenérgico del receptor 2 beta (B2AR), transforma naturalmente entre dos configuraciones bajas; conocer la situación exacta de cada uno de aproximadamente 4.000 átomos es crucial para asegurar un ajuste ajustado entre ella y la droga.

Ahora, los investigadores en Stanford y Google han conducto un sin precedente, simulación de la átomo-escala de la transformación del sitio del receptor, una hazaña que podría tener impacto importante en diseño de la droga.

Éste es el primer proyecto científico que se terminará usando la plataforma que calcula de la nube de Google Exacycle, que permite que los científicos crujan datos grandes sobre los servidores de Google durante períodos de la demanda inferior de la red.

El estudio fue publicado en línea en química de la naturaleza el 15 de diciembre.

Como tipo de GPCR, el B2AR es una molécula que se sienta dentro de la membrana de la mayoría de las células. Las diversas moléculas en la carrocería obran recíprocamente con el exterior del receptor, como dos manos que sacuden, para accionar una acción dentro de la célula.

“GPCRs es el Gateway entre el exterior de la célula y el interior,” dijo al co-autor Vijay Pande, profesor de la química y, por cortesía, de la biología estructural y de informática en Stanford. “Son tan importantes para la biología, y son un camino natural, existente de la transmisión de señales para que las drogas golpeen ligeramente en.”

Áspero mitad de todas las drogas sabidas - incluyendo los productos farmacéuticos así como las moléculas naturales tales como cafeína - apunte algún GPCR, y muchas nuevas medicaciones se están diseñando con estos sitios del receptor en mente. El Premio Nobel 2012 En química co-fue concedido a Brian Kobilka, profesor en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, para su papel en el descubrimiento y la comprensión de GPCRs.

Tradicionalmente, los mapas que detallan cada átomo de GPCR, y otros receptores, se crean con una técnica llamada cristalografía de X-ray. La técnica es estándar industrial, pero puede visualizar solamente una molécula en su estado que descansa; los receptores cambian naturalmente configuraciones, y sus formas intermedias pudieron también tener potencial médico.

Al desarrollar una droga, los científicos funcionarán con a menudo un programa de computadora, conocido como programa del muelle, que predice como de bien la estructura atómica de una droga propuesta ajustará en el receptor sabido.

En el caso de GPCRs, por ejemplo, las técnicas de la cristalografía de la radiografía han detallado las configuraciones de "ON" y de "OFF" de los teceptors; muchas medicaciones se han diseñado específicamente para ajustar en estos sitios. Los científicos preveen, sin embargo, que existen otras configuraciones fructuosas. Muchas drogas empeñan con los sitios de GPCR, aunque los modelos de cómputo sugieren que no ajusten tampoco de las dos configuraciones definidas del sitio de la reacción.

Las simulaciones por ordenador de la forma de un GPCR como morphs de "ON" a "OFF" podrían crear un catálogo más grueso de los perfiles del sitio de la reacción, Pande dijeron, y ofrecen a científicos al mejor punto de salto-lejos para el diseño de cómputo de la droga y más descubrimientos.

Un ataque nube-basado

Para simular las opciones de GPCR en la misma exactitud del átomo-nivel de la cristalografía de la radiografía, sin embargo, duraría demasiado usando métodos que calculan tradicionales.

“La carga de cómputo de un modelo que sea fiel a los detalles atómicos es muy alta,” Pande dijo. “Un procesador muy rápido de la computador puede calcular un milmillonésima de un segundo de esta reacción en un día de la computador. Tan si usted quiere simular una reacción completa en escala de tiempo del milisegundo, va a llevar millones de días.”

En lugar, Pande y sus colegas golpearon ligeramente la potencia del sistema de cálculo de la nube de Exacycle de Google, que aprovecha una red distribuida de computadores para tramitar datos paralelamente.

La simulación de B2AR consiste en casi 60.000 átomos. Cada sistema de Exacycle simuló decenas de miles de trayectorias al azar que estos átomos podrían tomar como la proteína cambio su forma, generando cerca de 250.000 estructuras moleculares por sistema simulado.

Los investigadores entonces escribieron algoritmos para determinar las configuraciones lo más constantemente posible generadas y para tamizarlas a través de ese grupo para los estados que son los más probable de existir real los apremios del mundo real dados.

En total, los investigadores simularon 2,5 milisegundos - una eternidad virtual en tiempo de reacción química, los autores dijeron - del receptor cambio de "ON" a “lejos,” capturando cada configuración viable de átomos mientras tanto. Estas estructuras intermedias pueden entonces ser confirmadas experimental, Pande dijo, pero incluso ése suceso antes, ellas puede conducir un diseño más eficiente de la droga. Particularmente, los autores han mostrado que diversas clases de drogas son preferidas por diversos estados del intermedio GPCR.

“Hay una cierta tensión ahora entre hacer este tipo de trabajo con hardware especializado o con hardware general del producto, como hemos hecho,” Pande dijo. Los “recursos de la nube son mucho más accesibles a la comunidad científica general, y pienso que hemos mostrado aquí que, con el método y los algoritmos correctos, usted puede hacer la misma calidad del trabajo.”

El reto “ridículo” siguiente

El trabajo creció fuera de un proyecto dominante de Simbios, del centro de NIH para el cómputo biomédico en Stanford, de una colaboración de hace una década entre un grupo amplio de bioingeniería, la química, la biología y la facultad de informática de Stanford y de la Facultad de Medicina de Stanford.

“Este trabajo representa realmente un capstone a los tipos moleculares de cálculos que un grupo de personas diverso pueda abordar, y es un reto que pensé activaba realmente los límites,” Pande dijo. Hace “diez años habría dicho que esto es ridículo; incluso hace cinco años aserraba al hilo un poco fuera del alcance.

“Solamente reunimos la gente que está realmente en la cima de su juego, y ser alrededor de gente como eso realmente empujes usted a ser el mejor que usted puede.”

Pidió proyectar el paso insano siguiente en esta investigación, algo que pudo tardar otros 10 años para revelar, Pande dijo que él quisiera realmente desarrollar simulaciones atomísticas similares de procesos en la escala de una célula entera.

Un reto dominante de luchar una enfermedad como cáncer, él dijo, es que las células del tumor están utilizando las proteínas normales para conducto procesos anormales. Descifrar cómo las células y las proteínas se comportan (o, compórtese mal bastante) en la escala molecular, él dijo, podría ayudar a científicos a diseñar las drogas que apuntan caminos moleculares específicos para luchar el cáncer.

“Necesitaremos activar los límites de ambas computadores y los algoritmos,” Pande dijo, “solamente los pasos conceptuales están allí.”

El trabajo publicado en química de la naturaleza co-fue sido autor por Russ Altman, profesor de la bioingeniería, de la genética y del remedio en la Facultad de Medicina de Stanford. Los autores importantes del papel son Kai Kohlhoff (un postdoc anterior de Simbios, actualmente investigador en Google) y becarios postdoctorales actuales Diwakar Shukla y Morgan Lawrenz. Los otros contribuidores son arquero de Gregory, previamente escolar postdoctoral en Stanford, y David Konerding y Dan Belov, ingenieros en Google.