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Métabolisme et obésité d'acide valproïque : une entrevue avec M. Namandjé Bumpus, médicament de Johns Hopkins

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Pouvez-vous veuillez donner une brève introduction à l'acide valproïque ? Quelles conditions est ce médicament employé pour traiter ?

L'acide valproïque est l'un des médicaments le plus largement prescrits pour le traitement de l'épilepsie. Il s'est également avéré efficace pour la demande de règlement des troubles affectifs et des céphalées migraineuses.

Qu'a incité votre recherche dans le métabolisme d'acide valproïque et qu'étaient-ils vos objectifs principaux de cette étude ?

Sachant que l'acide valproïque est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450, qui sont hautement abondantes dans le foie, nous étions intéressés à explorer les effets de l'acide valproïque et de ses dérivés sur le fonctionnement de cellules de foie.

Nous avons recensé la première fois l'acide valproïque et les métabolites en tant qu'activateurs nouveaux de protéine kinase Ampère-activée, une enzyme impliquée dans le contrôle des processus métaboliques, et les avons ensuite recherché à examiner le choc cellulaire et moléculaire.

Namandje Bumpus | Valproic Acid

Source : Médicament de Johns Hopkins

Pourriez-vous s'il vous plaît donner la famille du cytochrome P450 des enzymes ? Lesquelles est-ce que de ces enzymes sont pensées pour travailler à l'acide valproïque ?

Les enzymes du cytochrome P450 sont une classe importante d'enzymes impliquée dans le métabolisme de médicament et sont les plus abondantes dans le foie.

La majorité de médicaments approuvés par le FDA ont été montrées pour être métabolisées par les enzymes du cytochrome P450.

Chez l'homme, il y a 57 enzymes connues du cytochrome P450 et tandis qu'on peuvent contribuer au métabolisme d'acide valproïque, il y a de 3 qui sont principalement responsables de produire des dérivés principaux de l'acide valproïque (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9).

Votre recherche récente a constaté que l'acide valproïque peut activer la protéine AMPK. Quelle signification est-ce que ceci conclusion a ?

AMPK est un régulateur important d'énergie cellulaire et son activation peut se produire en raison de l'exercice, éléments nutritifs, ou de certains médicaments.

Car le fuselage emploie l'énergie, nous avons plusieurs mécanismes pour rétablir l'énergie requise pour l'essence. L'activation d'AMPK est l'un de ces mécanismes.

Puisque le syndrome métabolique, dont l'obésité est un facteur de risque principal, résulte en partie d'un dysfonctionnement des activateurs d'utilisation d'énergie d'AMPK peut être employé pour traiter le syndrome métabolique.

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Une souris normale (laissée) à côté d'une souris obèse (droite). Accueil du laboratoire de Jackson.

Comment avez-vous découvert si les dérivés de l'acide valproïque ou de l'acide valproïque lui-même étaient les molécules responsables d'activer AMPK ?

Sachant que l'acide valproïque a été métabolisé en grande partie par les enzymes du cytochrome P450, nous avons employé un inhibiteur de ces enzymes et avons vu qu'AMPK n'a été plus activé après demande de règlement avec de l'acide valproïque.

De plus, le traitement des cellules avec les dérivés de l'acide valproïque a montré une activation plus grande d'AMPK à 1/40th de la concentration de cela vu avec de l'acide valproïque. Ces résultats combinés ont expliqué que les dérivés jouaient un rôle important dans l'activation d'AMPK.

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Les cellules de foie (magenta) des souris obèses non traitées (laissées) contiennent beaucoup de grandes gouttelettes de la graisse (blanche) tandis que ceux des souris obèses acidulaient l'acide valproïque (droit) ont beaucoup moins d'accumulation de graisse. Utilisé avec l'autorisation. Lindsay B. Avery et Namandjé N. Bumpus. L'acide valproïque est un activateur nouvel de protéine kinase Ampère-Activée et diminue la masse de foie, l'accumulation de graisse hépatique, et le glucose de sérum chez les souris obèses. Mole Pharmacol en janvier 2014 ; 85:1-10 ; doi : 10.1124/mol.113.089755

Quel choc l'acide valproïque a-t-il aux taux de sucre sanguin de souris obèses et aux gros niveaux d'accumulation de leurs foies ? Comment est-ce que ceci a comparé aux souris non traitées ?

La demande de règlement des souris obèses avec de l'acide valproïque a eu comme conséquence les taux de glucose sanguin diminués par rapport aux souris non traitées. Supplémentaire, il y avait une réduction notable de matière grasse dans les foies des souris traitées à l'acide valproïques par rapport aux souris non traitées.

Y a-t-il des régimes à l'acide valproïque d'essai dans les gens obèses ?

Nous n'avons pas un essai actuel en cours, mais il est quelque chose que nous considérerons et vraisemblablement réaliserons d'autres études évaluer l'installation de faire tellement dans un avenir proche.

Quelle autre recherche est nécessaire pour améliorer notre compréhension de métabolisme d'acide valproïque ?

De la note, l'acide valproïque a été associé à une augmentation de grammage dans certaines personnes recevant le médicament pour le traitement. Dans notre étude nous avons analysé le choc de l'acide valproïque sur les animaux obèses.

Ces animaux sont physiologique différents que des animaux de poids normal. De plus, ce que nous avons mesuré réellement et rapporté était une diminution des points finaux biochimiques tels que le glucose de sérum et la matière grasse de foie qui ont pour être évaluées encore dans les personnes qui ont gagné le grammage suivant prenant l'acide valproïque.

Puisque la physiologie d'une personne obèse (ou de tout autre animal) est différente que cela d'une personne pauvre elle serait d'intérêt à nous de déterminer si les résultats que nous avons observés sont seuls à l'obésité en comparant des résultats chez les souris obèses contre les souris pauvres.

Où peuvent les lecteurs trouver plus d'informations ?

Il y a un grand fuselage de la littérature procurable en tourillons scientifiques pour apprendre plus au sujet d'AMPK et d'acide valproïque. Notre manuscrit décrivant les études que nous avons réalisées ont été rapporté dans la question de janvier 2014 de la pharmacologie moléculaire.

Au sujet de M. Namandjé Bumpus

GRANDE IMAGE de Namandjé BumpusNamandjé N. Bumpus a gagné un PhD en pharmacologie de l'Université du Michigan et a exécuté la recherche de thèse dans le laboratoire de M. Paul F. Hollenberg où il a vérifié l'effet d'une mutation génétique du cytochrome P450 actuelle dans certaines personnes sur le métabolisme des médicaments cliniquement appropriés comprenant le bupriopion d'antidépresseur et l'efavirenz de médicament d'anti-VIH.

En tant que boursier post-doctoral avec M. Éric F. Johnson dans le service de moléculaire et de la médecine expérimentale au The Scripps Research Institute, Namandjé a étudié le règlement de gène du cytochrome P450s qui jouent un rôle dans le métabolisme des acides gras.

Namandjé est actuel un professeur adjoint au service de pharmacologie et les sciences moléculaires et le service de médecine - Division de la pharmacologie clinique à l'École de Médecine d'Université John Hopkins.

Son programme de recherche est concentré sur vérifier la cotisation des métabolites des médicaments aux avantages thérapeutiques et aux événements défavorables liés au médicament lui-même.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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