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Metabolismo ed obesità acidi di Valproic: un'intervista con Dott. Namandjé Bumpus, medicina di Johns Hopkins

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Potete fare prego una breve introduzione ad acido valproic? Che circostanze è questa droga usata per trattare?

L'acido di Valproic è uno dei medicinali il più ampiamente prescritti per il trattamento dell'epilessia. Egualmente è stato indicato per essere efficace per il trattamento dei disordini e delle emicranie di umore.

Che cosa ha richiesto la vostra ricerca su metabolismo acido valproic e che cosa erano i vostri obiettivi principali di questo studio?

Sapendo che l'acido valproic soprattutto è metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450, che sono altamente abbondanti nel fegato, eravamo interessati nell'esplorazione degli effetti sia di acido valproic che dei sui sottoprodotti sulla funzione delle cellule di fegato.

In primo luogo abbiamo identificato l'acido ed i metaboliti valproic come attivatori novelli della chinasi proteica Ampère-attivata, un enzima coinvolgere nel regolamento dei trattamenti metabolici ed allora cercato per esaminare l'impatto cellulare e molecolare.

Namandje Bumpus | Valproic Acid

Sorgente: Medicina di Johns Hopkins

Potreste descrivere prego la famiglia del citocromo P450 degli enzimi? Quanto di questi enzimi sono pensati per lavorare ad acido valproic?

Gli enzimi del citocromo P450 sono una classe importante degli enzimi in questione nel metabolismo della droga e sono più abbondanti nel fegato.

La maggior parte delle droghe approvate dalla FDA è stata indicata per essere metabolizzata dagli enzimi del citocromo P450.

In esseri umani, ci sono 57 enzimi conosciuti del citocromo P450 e mentre molti possono contribuire a metabolismo acido valproic, ci sono 3 che sono responsabili in primo luogo per la generazione dei sottoprodotti principali di acido valproic (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9).

La vostra ricerca recente ha trovato che l'acido valproic può attivare la proteina AMPK. Che significato questo trovare ha?

AMPK è un regolatore importante di energia cellulare e la sua attivazione può accadere come conseguenza dell'esercizio, sostanze nutrienti, o da determinate droghe.

Poichè l'organismo usa l'energia, abbiamo parecchi meccanismi per ristabilire l'energia stata necessaria per combustibile. L'attivazione di AMPK è uno di questi meccanismi.

Dalla sindrome metabolica, di cui l'obesità è un fattore di rischio chiave, deriva in parte da una disfunzione degli attivatori di utilizzazione di energia di AMPK può essere usato per trattare la sindrome metabolica.

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Un mouse normale (lasciato) accanto ad un mouse obeso (destra). Cortesia del laboratorio di Jackson.

Come avete scoperto se i sottoprodotti di acido valproic o di acido valproic stesso erano le molecole responsabili dell'attivazione del AMPK?

Sapendo che l'acido valproic è stato metabolizzato in gran parte dagli enzimi del citocromo P450, abbiamo usato un inibitore di questi enzimi ed abbiamo veduto che AMPK più non è stato attivato dopo il trattamento con acido valproic.

Più ulteriormente, curare le celle con i sottoprodotti di acido valproic ha mostrato una maggior attivazione di AMPK a 1/40th della concentrazione di quello veduto con acido valproic. Questi risultati combinati hanno dimostrato che i sottoprodotti stavano svolgendo un ruolo principale nell'attivazione di AMPK.

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Le celle di fegato (magenta) dei mouse obesi non trattati (lasciati) contengono molte grandi goccioline di grasso (bianco) mentre quelli dei mouse obesi trattati con acido valproic (destra) hanno molto meno capitalizzazione grassa. Usato con autorizzazione. Lindsay B. Avery e Namandjé N. Bumpus. L'acido di Valproic è un attivatore novello della chinasi proteica Ampère-Attivata e fa diminuire la massa del fegato, la capitalizzazione grassa epatica ed il glucosio del siero in mouse obesi. Mol Pharmacol del gennaio 2014; 85:1-10; doi: 10.1124/mol.113.089755

Che impatto l'acido valproic ha alle glicemie dei mouse obesi ed ai livelli grassi di capitalizzazione di loro fegati? Come questo ha confrontato ai mouse non trattati?

Il trattamento dei mouse obesi con acido valproic ha provocato i livelli in diminuzione del glucosio di sangue rispetto ai mouse non trattati. Ulteriormente, c'era una riduzione notevole del tenore di materia grassa nei fegati dei mouse trattati con acido valproic rispetto ai mouse non trattati.

Sono ci pianificazioni ad acido valproic di prova in gente obesa?

Non abbiamo corrente una prova in corso, ma è qualcosa che consideriamo e probabilmente svolgiamo ulteriori studi di valutare l'utilità di agire in tal modo nell'immediato futuro.

Che ulteriore ricerca è necessaria migliorare la nostra comprensione del metabolismo acido valproic?

Della nota, l'acido valproic è stato associato con un aumento nel peso in persone sicure che ricevono la droga per la terapia. Nel nostro studio abbiamo analizzato l'impatto di acido valproic sugli animali obesi.

Questi animali sono fisiologicamente differenti che gli animali sani del peso. Inoltre, che cosa realmente abbiamo misurato e riferito era una diminuzione nei punti finali biochimici quale il tenore di materia grassa del glucosio e del fegato del siero che hanno ancora essere valutati in persone che hanno guadagnato il peso che segue catturando l'acido valproic.

Poiché la fisiologia di una persona obesa (o dell'altro animale) è differente che quello di una persona magra sarebbe di interesse a noi determinare se i risultati che abbiamo osservato sono unici all'obesità confrontando i risultati in mouse obesi contro i mouse magri.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

C'è un grande organismo di letteratura disponibile in giornali scientifici per imparare più circa AMPK ed acido valproic. Il nostro manoscritto che descrive gli studi che abbiamo svolto è stato riferito nell'emissione del gennaio 2014 di farmacologia molecolare.

Circa Dott. Namandjé Bumpus

GRANDE IMMAGINE di Namandjé BumpusNamandjé N. Bumpus utile un PhD in farmacologia dall'università del Michigan ed ha realizzato la ricerca di tesi nel laboratorio del Dott. Paul F. Hollenberg dove ha studiato l'effetto di una mutazione genetica del citocromo P450 presente in persone sicure sul metabolismo delle droghe clinicamente pertinenti compreso il bupriopion dell'antideprimente e il efavirenz della droga anti-HIV.

Come collega postdottorale con il Dott. Eric F. Johnson nel dipartimento di medicina molecolare e sperimentale al The Scripps Research Institute, Namandjé ha studiato il regolamento del gene del citocromo P450s che svolge un ruolo nel metabolismo degli acidi grassi.

Namandjé è corrente un assistente universitario nel dipartimento di farmacologia & di scienze molecolari e nel dipartimento di medicina - divisione di farmacologia clinica alla scuola di medicina di Johns Hopkins University.

Il suo programma di ricerca è messo a fuoco sullo studio del contributo dei metaboliti delle droghe sia ai vantaggi terapeutici che agli eventi avversi connessi con la droga stessa.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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    Cashin-Garbutt, April. (2018, August 23). Metabolismo ed obesità acidi di Valproic: un'intervista con Dott. Namandjé Bumpus, medicina di Johns Hopkins. News-Medical. Retrieved on May 12, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20140217/Valproic-acid-metabolism-and-obesity-an-interview-with-Dr-Namandje-Bumpus-Johns-Hopkins-Medicine.aspx.

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