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Metabolismo e obesidade ácidos de Valproic: uma entrevista com Dr. Namandjé Bumpus, medicina de Johns Hopkins

IMAGEM do ARTIGO de Namandjé Bumpus

Por favor pode você dar uma breve introdução ao ácido valproic? Que circunstâncias são esta droga usada para tratar?

O ácido de Valproic é uma das drogas o mais extensamente prescritas para o tratamento da epilepsia. Igualmente mostrou-se para ser eficaz para o tratamento de desordens de humor e de dores de cabeça da enxaqueca.

Que alertaram sua pesquisa no metabolismo ácido valproic e que eram seus alvos principais deste estudo?

Sabendo que o ácido valproic está metabolizado primeiramente pelas enzimas do citocromo P450, que são altamente abundantes no fígado, nós estávamos interessados em explorar os efeitos de ácido valproic e de seus byproducts na função da pilha de fígado.

Nós identificamos primeiramente o ácido e metabolitos valproic como activadores novos da quinase de proteína Ampère-ativada, uma enzima envolvida no regulamento de processos metabólicos, e procurada então examinar o impacto celular e molecular.

Namandje Bumpus | Valproic Acid

Source: Medicina de Johns Hopkins

Poderia você por favor esboçar a família do citocromo P450 das enzimas? Quanto destas enzimas são pensadas para trabalhar no ácido valproic?

As enzimas do citocromo P450 são uma classe principal da enzima envolvida no metabolismo da droga e são as mais abundantes no fígado.

A maioria de drogas aprovadas FDA foi mostrada para ser metabolizada pelas enzimas do citocromo P450.

Nos seres humanos, há 57 enzimas conhecidas do citocromo P450 e quando muitos puderem contribuir ao metabolismo ácido valproic, há 3 que são principal responsável para gerar os byproducts principais do ácido valproic (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9).

Sua pesquisa recente encontrou que o ácido valproic pode activar a proteína AMPK. Que significado isto encontrar tem?

AMPK é um regulador principal da energia celular e sua activação pode ocorrer em conseqüência do exercício, nutrientes, ou de determinadas drogas.

Porque o corpo usa a energia, nós temos diversos mecanismos no lugar para restabelecer a energia necessário para o combustível. A activação de AMPK é um destes mecanismos.

Desde que a síndrome metabólica, de que a obesidade é um factor de risco chave, conduz à parte de uma deficiência orgânica de activadores da utilização da energia de AMPK pode ser usada para tratar a síndrome metabólica.

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Um rato normal (deixado) ao lado de um rato obeso (direito). Cortesia do laboratório de Jackson.

Como você encontrou se os byproducts do ácido valproic ou do ácido valproic próprio eram as moléculas responsáveis para ativar AMPK?

Sabendo que o ácido valproic estêve metabolizado pela maior parte pelas enzimas do citocromo P450, nós usamos um inibidor destas enzimas e vimos que AMPK estêve activado já não depois do tratamento com ácido valproic.

Mais, tratar pilhas com os byproducts do ácido valproic mostrou uma activação maior de AMPK em 1/40th da concentração daquele visto com ácido valproic. Estes resultados combinados demonstraram que os byproducts jogavam um maior protagonismo na activação de AMPK.

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As pilhas de fígado (magentas) dos ratos obesos não tratados (deixados) contêm muitas grandes gotas da gordura (branca) quando aqueles de ratos obesos trataram com o ácido valproic (direito) têm muito menos acumulação gorda. Usado com permissão. Lindsay B. Avery e Namandjé N. Bumpus. O ácido de Valproic é um activador novo da quinase de proteína Ampère-Ativada e diminui a massa do fígado, a acumulação gorda hepática, e a glicose do soro em ratos obesos. Mol Pharmacol do janeiro de 2014; 85:1-10; doi: 10.1124/mol.113.089755

Que impacto o ácido valproic tem nos níveis do açúcar no sangue de ratos obesos e nos níveis gordos da acumulação de seus fígados? Como isto comparou aos ratos não tratados?

O tratamento de ratos obesos com ácido valproic conduziu aos níveis diminuídos da glicemia em relação aos ratos não tratados. Adicionalmente, havia uma redução notável no índice gordo nos fígados dos ratos tratados aos ácidos valproic em relação aos ratos não tratados.

Há uns planos ao ácido valproic experimental em povos obesos?

Nós não temos um actualmente em curso experimental, mas é algo que nós consideraremos e provavelmente executaremos uns estudos mais adicionais avaliar o serviço público de fazer tão em um futuro próximo.

Que pesquisa mais adicional é necessário melhorar nossa compreensão do metabolismo ácido valproic?

Da nota, o ácido valproic foi associado com um aumento no peso em determinados indivíduos que recebem a droga para a terapia. Em nosso estudo nós analisamos o impacto do ácido valproic em animais obesos.

Estes animais são physiologically diferentes do que animais saudáveis do peso. Além, o que nós realmente medimos e relatamos era uma diminuição em valores-limite bioquímicos tais como a glicose do soro e o índice gordo do fígado que tivessem ser avaliados ainda nos indivíduos que ganharam o peso que segue tomando o ácido valproic.

Desde que a fisiologia de uma pessoa obeso (ou do outro animal) é diferente do que isso de uma pessoa magra seria do interesse a nós determinar se os resultados que nós observamos são originais à obesidade comparando resultados em ratos obesos contra ratos magros.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Há um grande corpo da literatura disponível nos jornais científicos para aprender mais sobre AMPK e o ácido valproic. Nosso manuscrito que descreve os estudos que nós executamos foi relatado na introdução de janeiro de 2014 da farmacologia molecular.

Sobre o Dr. Namandjé Bumpus

IMAGEM GRANDE de Namandjé BumpusNamandjé N. Bumpus ganhou um PhD na farmacologia da Universidade do Michigan e executou a pesquisa da tese no laboratório do Dr. Paul F. Hollenberg onde investigou o efeito de uma mutação genética do citocromo P450 actual em determinados indivíduos no metabolismo das drogas clìnica relevantes que incluem o bupriopion do antidepressivo e o efavirenz da droga anti-VIH.

Como um companheiro pos-doctoral com Dr. Eric F. Johnson no departamento da medicina molecular e experimental no The Scripps Research Institute, Namandjé estudou o regulamento do gene do citocromo P450s que joga um papel no metabolismo de ácidos gordos.

Namandjé é actualmente um professor adjunto no departamento da farmacologia & de ciências moleculars e no departamento da medicina - divisão da farmacologia clínica na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

Seu programa de investigação é centrado sobre a investigação da contribuição dos metabolitos das drogas aos benefícios terapêuticos e aos eventos adversos associados com a droga própria.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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