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Metabolismo y obesidad ácidos de Valproic: una entrevista con el Dr. Namandjé Bumpus, remedio de Johns Hopkins

IMAGEN del ARTÍCULO de Namandjé Bumpus

¿Puede usted dar por favor una introducción abreviada al ácido valproic? ¿Qué condiciones son esta droga usada para tratar?

El ácido de Valproic es una de las drogas lo más extensamente posible prescritas para el tratamiento de la epilepsia. También se ha mostrado para ser efectivo para el tratamiento de los desordenes de humor y de los dolores de cabeza de la jaqueca.

¿Qué incitaron su investigación en metabolismo ácido valproic y cuáles eran sus objetivos principales de este estudio?

Sabiendo que el ácido valproic es metabolizado sobre todo por las enzimas del citocromo P450, que son altamente abundantes en el hígado, estábamos interesados en la exploración de los efectos de ácido valproic y de sus subproductos sobre la función de la célula de hígado.

Primero determinamos el ácido y los metabilitos valproic como activadores nuevos de la cinasa de proteína Amperio-activada, una enzima implicada en la regla de procesos metabólicos, y después intentada para examinar el impacto celular y molecular.

Namandje Bumpus | Valproic Acid

Fuente: Remedio de Johns Hopkins

¿Podría usted contornear por favor la familia del citocromo P450 de enzimas? ¿Cuántos de estas enzimas se piensan para trabajar en el ácido valproic?

Las enzimas del citocromo P450 son una clase importante de la enzima implicada en metabolismo de la droga y son las más abundantes del hígado.

Han mostrado la mayoría de drogas aprobadas por la FDA para ser metabolizada por las enzimas del citocromo P450.

En seres humanos, hay 57 enzimas sabidas del citocromo P450 y mientras que muchos pueden contribuir al metabolismo ácido valproic, hay 3 que son sobre todo responsables de generar los subproductos mayores del ácido valproic (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9).

Su investigación reciente encontró que el ácido valproic puede activar la proteína AMPK. ¿Qué significación esto el encontrar tiene?

AMPK es un regulador importante de la energía celular y su activación puede ocurrir como resultado del ejercicio, alimentos, o de ciertas drogas.

Pues la carrocería utiliza energía, tenemos varios mecanismos para restablecer la energía necesaria para el combustible. La activación de AMPK es uno de estos mecanismos.

Desde síndrome metabólico, cuyo la obesidad es un factor de riesgo dominante, da lugar a parte de una disfunción de los activadores de la utilización de la energía de AMPK se puede utilizar para tratar síndrome metabólico.

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Un ratón normal (dejado) al lado de un ratón obeso (derecho). Cortesía del laboratorio de Jackson.

¿Cómo usted descubrió si los subproductos del ácido valproic o del ácido valproic sí mismo eran las moléculas responsables de activar AMPK?

Sabiendo que el ácido valproic fue metabolizado en gran parte por las enzimas del citocromo P450, utilizamos un inhibidor de estas enzimas y vimos que AMPK fue activado no más después del tratamiento con el ácido valproic.

Además, tratar las células con los subproductos del ácido valproic mostró una mayor activación de AMPK en 1/40th de la concentración de eso vista con el ácido valproic. Estos resultados combinados demostraron que los subproductos desempeñaban un papel principal en la activación de AMPK.

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Las células de hígado (magentas) de los ratones obesos no tratados (dejados) contienen muchas gotitas grandes de la grasa (blanca) mientras que los de ratones obesos trataron con el ácido valproic (derecho) tienen mucho menos acumulación gorda. Utilizado con la autorización. Lindsay B. Avery y Namandjé N. Bumpus. El ácido de Valproic es un activador nuevo de la cinasa de proteína Amperio-Activada y disminuye la masa del hígado, la acumulación gorda hepática, y la glucosa del suero en ratones obesos. Mol Pharmacol de enero de 2014; 85:1-10; doi: 10.1124/mol.113.089755

¿Qué impacto el ácido valproic tiene en los niveles de azúcar de sangre de ratones obesos y los niveles gordos de la acumulación de sus hígados? ¿Cómo esto comparó a los ratones no tratados?

El tratamiento de ratones obesos con el ácido valproic dio lugar a niveles disminuidos de la glucosa en sangre con respecto a ratones no tratados. Además, había una reducción notable en contenido de grasa en los hígados de los ratones tratados al ácido valproic con respecto a los ratones no tratados.

¿Hay planes al ácido valproic de ensayo en gente obesa?

No tenemos una juicio actualmente en curso, pero es algo que consideraremos y realizaremos probablemente otros estudios fijar la utilidad de hacer tan en un futuro próximo.

¿Qué otra investigación es necesaria perfeccionar nuestra comprensión del metabolismo ácido valproic?

De la nota, el ácido valproic se ha asociado a un aumento en peso en ciertos individuos que recibían la droga para la terapia. En nuestro estudio analizábamos el impacto del ácido valproic en animales obesos.

Estos animales son fisiológico diferentes que animales sanos del peso. Además, qué medimos y denunciamos real era una disminución de las puntos finales bioquímicas tales como contenido de grasa de la glucosa y del hígado del suero que tienen todavía ser fijadas en los individuos que han ganado el peso que seguía tomando el ácido valproic.

Puesto que la fisiología de la persona obesa (o del otro animal) es diferente que el de una persona magra estaría de interés a nosotros de determinar si los resultados que observamos son únicos a la obesidad comparando resultados en ratones obesos comparado con ratones magros.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

Hay una carrocería grande de la literatura disponible en los gorrones científicos para aprender más sobre AMPK y el ácido valproic. Nuestro manuscrito que describía los estudios que realizamos se ha denunciado en la aplicación de enero de 2014 la farmacología molecular.

Sobre el Dr. Namandjé Bumpus

IMAGEN GRANDE de Namandjé BumpusNamandjé N. Bumpus ganó un doctorado en farmacología de la Universidad de Michigan y realizó la investigación de la tesis en el laboratorio del Dr. Paul F. Hollenberg donde ella investigó el efecto de una mutación genética del citocromo P450 presente en ciertos individuos sobre el metabolismo de drogas clínico relevantes incluyendo el bupriopion del antidepresivo y el efavirenz de la droga anti-VIH.

Como becario postdoctoral con el Dr. Eric F. Johnson en el departamento del remedio molecular y experimental en el The Scripps Research Institute, Namandjé estudió la regla del gen del citocromo P450s que desempeña un papel en el metabolismo de ácidos grasos.

Namandjé es actualmente profesor adjunto en el departamento de la farmacología y de las ciencias moleculares y el departamento del remedio - división de farmacología clínica en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins.

Su programa de investigación se centra en la investigación de la contribución de los metabilitos de drogas a las ventajas terapéuticas y a las acciones adversas asociadas a la droga sí mismo.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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