Les scientifiques de TSRI décrivent la réaction exagérée immunisée sévère provoquée par des infections de grippe

Les scientifiques au The Scripps Research Institute (TSRI) ont dressé la carte des éléments clé d'une réaction exagérée-un immunisée sévère « tempête de cytokine » - qui peut rendre et tuer les patients malades qui sont infectés avec certaines tensions de virus de la grippe.

Leurs découvertes, publiées en édition tôt en ligne de cette semaine des démarches de l'académie nationale des sciences, expliquent également le fonctionnement d'une classe neuve efficace des composés anti-inflammatoires qui évitent cette réaction exagérée immunisée dans des modèles animaux.

« Nous prouvons qu'avec ce type de traitement, nous pouvons apaiser assez la tempête pour nuire la lésion du maladie et pulmonaire viro-induite, tout en permettant toujours à l'hôte infecté de monter une réaction immunitaire suffisante pour éliminer le virus, » a dit John R. Teijaro, un professeur adjoint dans le Service d'Immunologie et la Science microbienne de TSRI et le premier auteur de l'étude.

« Cette étude fournit des analyses dans les mécanismes qui sont chimiquement menables et peuvent moduler ces tempêtes de cytokine, » a dit Hugh Rosen, professeur dans le service de TSRI de la physiologie chimique et l'auteur supérieur de l'étude avec Michael B.A. Oldstone, professeur dans le Service d'Immunologie de TSRI et la Science microbienne.

Apaisement de la tempête

Une tempête de cytokine est une surproduction des cellules immunitaires et leurs composés de commande (cytokines), qui, dans une infection de grippe, est souvent associée à une vague de cellules immunitaires activées dans les poumons. L'inflammation donnante droit de poumon et l'habillage liquide peuvent mener à la détresse respiratoire et peuvent être contaminés par une pneumonie-souvent bactérienne secondaire améliorant la mortalité dans les patients.

Ce phénomène petit-compris est pensé pour se produire dans au moins plusieurs types des infections et de conditions auto-immune, mais il semble être particulièrement approprié dans les manifestations de variantes neuves de grippe. La tempête de cytokine est maintenant vue car une cause principale susceptible de la mortalité dans les 1918-20 « grippes espagnoles » - qui a détruit plus de 50 millions de personnes mondial-et le H1N1 « grippe de porcs » et H5N1 « grippe aviaire » des années récentes. Dans ces épidémies, les patients très probablement à mourir étaient relativement des jeunes adultes avec des réactions immunitaires apparent intenses au infection-alors que les épidémies saisonnières normales de grippe affectent d'une façon disproportionnée très le jeune et les personnes âgées.

Pendant les huit dernières années, les laboratoires de Rosen et d'Oldstone ont collaboré à analyser la tempête de cytokine et à trouver des demandes de règlement pour elle. En 2011, abouti par Teijaro, qui était alors un associé de recherches dans le laboratoire d'Oldstone, l'équipe de TSRI a recensé des cellules endothéliales rayant des vaisseaux sanguins dans les poumons car les orchestrateurs centraux de l'infiltration de tempête et de cellule immunitaire de cytokine pendant l'infection de la grippe H1N1.

Dans une étude indépendante, les chercheurs de TSRI ont constaté qu'ils pourraient apaiser cette réaction nuisible chez les souris grippe-infectées et les furets à l'aide d'un candidat dopent le composé pour activer immunisé-mouiller des récepteurs (récepteurs S1P1) sur les mêmes cellules endothéliales. Ceci a évité la majeure partie de la mortalité habituelle de H1N1 infection-et a fait tellement plus effectivement que l'oseltamivir existant d'antiviral, bien que la combinaison des deux traitements ait fonctionné encore meilleur. « Qui était réellement la première démonstration qu'empêcher la tempête de cytokine est protecteur, » a dit Teijaro.

Traçant un circuit vers l'avant

Pour l'étude neuve, Teijaro et ses collègues se sont mis à tracer les éléments principaux de la tempête de cytokine dans l'infection H1N1. Pour faire ainsi, ils ont employé des techniques de coup de grâce de gène pour multiplier les souris qui manquent d'un ou plusieurs détecteurs moléculaires de l'infection de virus de la grippe et ont puis observé la réaction à l'infection par le virus de la grippe H1N1.

Les expériences ont prouvé qu'assommer n'importe quelle une voie de infection-détection exerce des effets relativement modestes sur mouiller la réaction de poumon-infiltration de cytokine et de cellule immunitaire. Dans chaque cas, les récepteurs du composé de médicament expérimental (CYM5442) qui active un S1P1 l'ont frappé en bas beaucoup de plus.

« Ce que ceci montre est que notre médicament fonctionne pas par une voie sélectrice mais beaucoup plus grand, » a dit Teijaro. « Beaucoup de différentes cytokines sont induites dans cette réaction, bloquant tellement juste un n'est sûrement pas assez pour réduire l'affection pulmonaire. »

Tandis que l'effet de CYM5442 est grand, son action est sélectrice sur les cellules qui portent le récepteur de sphingosine-1-phosphate 1 (S1P1R). Teijaro a précisé qu'elle est également plus douce que ceux des stéroïdes, qui agissent aléatoirement sur toutes les cellules lymphoïdes, et d'autres médicaments intenses d'immunosuppresseur, qui peuvent bloquer la réaction immunitaire tellement complet qu'un virus de infection finit reproduire hors du contrôle.

Une version optimisée de CYM5442, au commencement développée par Rosen et pharmacien semblable Ed Roberts de TSRI, a été qualifiée à la société pharmaceutique Receptos. Elle est maintenant dans des tests cliniques de la phase 3 pour traiter la sclérose en plaques et les essais de rechuter-remise de la phase 2 pour des colites ulcéreuses. D'autres agonistes des récepteurs S1P1 sont à l'étude pour des états inflammatoires. Un récepteur du moins-détail S1P agoniste-qui heurte S1P1, mais heurte également S1P3, S1P4 et S1P5, avec le hors circuit-objectif potentiel effet-est déjà approuvé pour traiter la sclérose en plaques.

« Nous voudrions comprendre toutes les voies par dont les agonistes S1P1 fonctionnent et, à côté d'indiquer exactement les remarques spécifiques d'arrêt/début, figurent à l'extérieur comment mieux viser ces voies avec des futurs médicaments, » a indiqué Teijaro, qui planification d'autres études avec ses collègues pour déterminer ce que d'autres types de cellules sont impliqués en orchestrant et en apaisant probablement la tempête de cytokine. « J'espère que notre travail peut davantage contribuer à la longue expérience professionnelle de TSRI de la réussite en utilisant des sondes de petite molécule accouplées aux outils génétiques et biochimiques pour fournir l'analyse biologique dans des procédés pathologiques de la maladie. »