Gli scienziati di TSRI descrivono la reazione eccessiva immune severa causata tramite le infezioni di influenza

Gli scienziati al The Scripps Research Institute (TSRI) hanno mappato gli elementi chiave di una reazione eccessiva-un immune severa “tempesta di citochina„ - che può sia nauseare che uccidere i pazienti che sono infettati con determinati sforzi del virus di influenza.

I loro risultati, pubblicati in prima edizione online di questa settimana degli atti dell'Accademia nazionale delle scienze, egualmente chiariscono i funzionamenti di nuova classe potente di composti antinfiammatori che impediscono questa reazione eccessiva immune nei modelli animali.

“Indichiamo che con questo tipo di droga, possiamo acquietare la tempesta abbastanza per interferire con dalla la lesione indotta da virus di polmone e di malattia, mentre ancora permettendo che il host infettato monti una risposta immunitaria sufficiente per eliminare il virus,„ ha detto John R. Teijaro, un assistente universitario nel dipartimento di TSRI dell'immunologia e della scienza microbica e primo autore dello studio.

“Questo studio fornisce le comprensioni nei meccanismi che sono chimicamente maneggevoli e possono modulare queste tempeste di citochina,„ ha detto Hugh Rosen, professore nel dipartimento di TSRI della fisiologia chimica ed in autore senior dello studio con Michael B.A. Oldstone, professore nel dipartimento di TSRI dell'immunologia e della scienza microbica.

Calmare la tempesta

Una tempesta di citochina è una sovrapproduzione delle celle immuni ed i loro composti d'attivazione (citochine), che, in un'infezione di influenza, è associata spesso con un impulso delle celle immuni attivate nei polmoni. L'infiammazione risultante del polmone e l'accumulazione fluida possono piombo ad emergenza respiratoria e possono essere contaminate da una polmonite-spesso batterica secondaria che migliora la mortalità in pazienti.

Questo fenomeno piccolo-capito è pensato per accadere almeno in parecchi tipi di infezioni e di circostanze autoimmuni, ma sembra essere particolarmente pertinente negli scoppi di nuove varianti di influenza. La tempesta di citochina ora è veduta poichè una causa principale probabile della mortalità nelle 1918-20 “influenze spagnole„ - che ha ucciso più di 50 milione di persone mondiale-e il H1N1 “influenza di maiali„ e H5N1 “influenza aviaria„ degli anni recenti. In queste epidemie, i pazienti molto probabilmente da morire erano adulti relativamente giovani con le reazioni immuni apparentemente forti al infezione-mentre le epidemie stagionali ordinarie di influenza pregiudicano sproporzionatamente molto il giovane e gli anziani.

Per gli otto anni scorsi, i laboratori di Oldstone e di Rosen hanno collaborato all'analizzare la tempesta di citochina ed a trovare i trattamenti per. Nel 2011, piombo da Teijaro, che era poi un socio di ricerca nel laboratorio di Oldstone, il gruppo di TSRI ha identificato le celle endoteliali che allineano i vasi sanguigni nei polmoni poichè i orchestrators centrali dell'infiltrazione della tempesta di citochina e delle cellule immuni durante l'infezione di influenza H1N1.

In uno studio separato, i ricercatori di TSRI hanno trovato che potrebbero acquietare questa reazione nociva in mouse ed in furetti influenza-infettati usando un composto della droga del candidato per attivare immune-ammortizzare i ricevitori (ricevitori S1P1) sulle stesse celle endoteliali. Ciò ha impedito la maggior parte della mortalità usuale H1N1 infezione-e ha fatto così tanto più efficacemente del oseltamivir antivirale attuale della droga, sebbene la combinazione di entrambe le terapie funzionasse ancora migliore. “Che era realmente la prima dimostrazione che inibire la tempesta di citochina è protettiva,„ ha detto Teijaro.

Mappando un percorso in avanti

Per il nuovo studio, Teijaro ed i suoi colleghi hanno precisato per mappare gli elementi principali della tempesta di citochina nell'infezione H1N1. Per agire in tal modo, hanno usato le tecniche di espulsione del gene per crescere mouse che mancano di uno o più sensori molecolari dell'infezione del virus dell'influenza e poi hanno osservato la risposta all'infezione dal virus dell'influenza H1N1.

Gli esperimenti hanno mostrato che quello tramortire tutta la via un dipercezione ha effetti relativamente modesti sull'ammortizzare la risposta di polmone-infiltrazione delle cellule immuni e di citochina. In ogni caso, i ricevitori sperimentali del composto della droga (CYM5442) che attiva uno S1P1 lo hanno battuto giù molto più.

“Che cosa questo mostra è che la nostra droga sta funzionando molto più largamente non con una via selettiva ma,„ ha detto Teijaro. “Molte citochine differenti sono indotte in questa reazione, bloccante così appena uno non è certamente abbastanza per diminuire l'affezione polmonare.„

Mentre l'effetto di CYM5442 è vasto, il suo atto è selettivo sulle celle che sopportano il ricevitore di sphingosine-1-phosphate 1 (S1P1R). Teijaro ha precisato che è egualmente più delicato di quelli degli steroidi, che agiscono indiscriminante su tutte le celle linfoidi ed altre forti droghe del immunosoppressore, che possono bloccare la risposta immunitaria così completamente che un virus d'infezione finisce la replica fuori controllo.

Una versione ottimizzata di CYM5442, inizialmente sviluppata da Rosen e dal collega chimico Ed Roberts di TSRI, è stata conceduta una licenza a alla ditta farmaceutica Receptos. È ora nei test clinici di fase 3 per il trattamento la sclerosi a placche e delle prove dirimessa di fase 2 per colite ulcerosa. Altri agonisti del ricevitore S1P1 sono in via di sviluppo per le circostanze infiammatorie. Un ricevitore meno specifico di S1P agonista-che colpisce S1P1, ma egualmente colpisce S1P3, S1P4 e S1P5, con l'fuori obiettivo potenziale effetto-è già approvato per il trattamento della sclerosi a placche.

“Vorremmo capire tutte le vie con cui gli agonisti S1P1 funzionano e, segnando i punti con esattezza specifici inizio/di arresto, capiamo quanto il più bene mirare a quelle vie con le droghe future,„ ha detto Teijaro, che pianificazione studi ulteriori con i suoi colleghi per determinare che cosa altri tipi delle cellule sono compresi nell'orchestrare e possibilmente nell'acquietare la tempesta di citochina. “Sto sperando che il nostro lavoro possa più ulteriormente contribuire al registro lungo di TSRI di successo nell'uso delle sonde piccole della molecola accoppiate agli strumenti genetici e biochimici per fornire la comprensione biologica nei trattamenti patologici di malattia.„