Os cientistas de TSRI descrevem o exagero imune severo causado por infecções da gripe

Os cientistas no The Scripps Research Institute (TSRI) traçaram os elementos chaves de um exagero-um imune severo do “tempestade cytokine” - que pode deixar doente e matar os pacientes que são contaminados com determinadas tensões do vírus da gripe.

Seus resultados, publicados na edição adiantada em linha desta semana das continuações da Academia Nacional das Ciências, igualmente esclarecem os funcionamentos de uma classe nova poderoso de compostos anti-inflamatórios que impedem este exagero imune nos modelos animais.

“Nós mostramos que com este tipo de droga, nós podemos silêncio a tempestade bastante interferir com o ferimento vírus-induzido da doença e de pulmão, ao ainda permitir que o anfitrião contaminado monte uma suficiente resposta imune para eliminar o vírus,” disse John R. Teijaro, um professor adjunto no departamento de TSRI da imunologia e da ciência microbiana e primeiro autor do estudo.

“Este estudo fornece introspecções nos mecanismos que são quimicamente maleáveis e podem modular estas tempestades do cytokine,” disse Hugh Rosen, professor no departamento de TSRI da fisiologia química e no autor superior do estudo com Michael B.A. Oldstone, professor no departamento de TSRI da imunologia e da ciência microbiana.

Acalmando a tempestade

Uma tempestade do cytokine é uma superproduçao de pilhas imunes e seus compostos de activação (cytokines), que, em uma infecção da gripe, seja associada frequentemente com um impulso de pilhas imunes ativadas nos pulmões. A inflamação resultante do pulmão e o acúmulo fluido podem conduzir à aflição respiratória e podem ser contaminados por uma pneumonia-frequentemente bacteriana secundária que aumenta a mortalidade nos pacientes.

Este fenômeno pequeno-compreendido é pensado para ocorrer pelo menos em diversos tipos de infecções e de circunstâncias auto-imunes, mas parece ser particularmente relevante nas manifestações de variações novas da gripe. A tempestade do Cytokine é vista agora porque uma causa principal provável da mortalidade nas 1918-20 “gripes espanholas” - que matou mais de 50 milhões de pessoas mundial-e o H1N1 de “gripe suínos” e H5N1 “gripe das aves” de anos recentes. Nestas epidemias, os pacientes muito provavelmente a morrer eram adultos relativamente novos com reacções imunes aparentemente fortes ao infecção-visto que as epidemias sazonais ordinárias da gripe afectam desproporcionalmente o muito novo e as pessoas idosas.

Por os oito anos passados, os laboratórios de Rosen e de Oldstone colaboraram em analisar a tempestade do cytokine e em encontrar tratamentos para ela. Em 2011, conduzido por Teijaro, que era então um investigador associado no laboratório de Oldstone, a equipe de TSRI identificou as pilhas endothelial que alinham vasos sanguíneos nos pulmões porque os orchestrators centrais da infiltração da tempestade do cytokine e da pilha imune durante a infecção da gripe H1N1.

Em um estudo separado, os pesquisadores de TSRI encontraram que poderiam silêncio esta reacção prejudicial em ratos e em doninhas gripe-contaminados usando um composto da droga do candidato para activar o imune-umedecimento dos receptors (receptors S1P1) nas mesmas pilhas endothelial. Isto impediu a maioria da mortalidade usual de H1N1 infecção-e fê-las tanto mais eficazmente do que o oseltamivir antiviroso existente da droga, embora a combinação de ambas as terapias trabalhasse mesmo melhor. “Que era realmente a primeira demonstração que inibir a tempestade do cytokine é protectora,” disse Teijaro.

Traçando um trajecto para a frente

Para o estudo novo, Teijaro e seus colegas expor para traçar os elementos principais da tempestade do cytokine na infecção H1N1. Para fazer assim, usaram técnicas do nocaute do gene para produzir os ratos que faltam uns ou vários sensores moleculars da infecção do virus da gripe e observaram então a resposta à infecção pelo virus da gripe H1N1.

As experiências mostraram que bater para fora todo o um caminho dedetecção tem efeitos relativamente modestos em umedecer a resposta da pulmão-infiltração do cytokine e da pilha imune. Em cada caso, os receptors experimentais do composto da droga (CYM5442) que activa um S1P1 bateram-no abaixo de muito mais.

“O que isto mostra é que nossa droga está trabalhando não com um caminho selectivo mas muito mais amplamente,” disse Teijaro. “Muitos cytokines diferentes são induzidos nesta reacção, tão apenas obstruindo um não são certamente bastante para reduzir a doença pulmonar.”

Quando o efeito de CYM5442 for largo, sua acção é selectiva nas pilhas que carregam o receptor de sphingosine-1-phosphate 1 (S1P1R). Teijaro indicou que é igualmente mais suave do que aquelas dos esteróides, que actuam indiscriminada em todas as pilhas lymphoid, e outras drogas fortes do imunossupressor, que podem obstruir a resposta imune tão completamente que um vírus de contaminação termina acima replicating fora do controle.

Uma versão aperfeiçoada de CYM5442, desenvolvida inicialmente por Rosen e pelo químico companheiro Ed Roberts de TSRI, foi licenciada à companhia farmacéutica Receptos. Está agora em ensaios clínicos da fase 3 para tratar a esclerose múltipla e experimentações deremitência da fase 2 para a colite ulcerosa. Outros agonistas do receptor S1P1 estão durante o processo de desenvolvimento para circunstâncias inflamatórios. Um receptor menos-específico de S1P agonista-que bata S1P1, mas igualmente bate S1P3, S1P4 e S1P5, com fora-alvo potencial efeito-está já aprovado para tratar a esclerose múltipla.

“Nós gostaríamos de compreender todos os caminhos com que os agonistas S1P1 funcionam e, localizando pontos específicos da parada/começo, figuram para fora como melhor visar aqueles caminhos com drogas futuras,” disse Teijaro, que planeia uns estudos mais adicionais com seus colegas determinar o que outros tipos da pilha são envolvidos em orquestrar e possivelmente em quieting a tempestade do cytokine. “Eu estou esperando que nosso trabalho pode mais contribuir à reputação longa de TSRI do sucesso em empregar as pontas de prova pequenas da molécula acopladas às ferramentas genéticas e bioquímicas para fornecer a introspecção biológica em processos patológicos da doença.”