Los científicos de TSRI describen la sobrerreacción inmune severa causada por infecciones de la gripe

Los científicos en el The Scripps Research Institute (TSRI) han correlacionado elementos claves de una sobrerreacción-uno inmune severa “tormenta del cytokine” - que puede ponerse enfermo y matar a los pacientes que se infectan con ciertas deformaciones del virus de la gripe.

Sus conclusión, publicadas en la edición temprana en línea de esta semana de los procedimientos de la National Academy of Sciences, también clarifican los funcionamientos de una nueva clase potente de las composiciones antiinflamatorias que previenen esta sobrerreacción inmune en los modelos animales.

“Mostramos que con este tipo de droga, podemos callar la tormenta bastante para interferir con el daño inducido por virus de la enfermedad y de pulmón, mientras que todavía permite que el ordenador principal infectado monte una suficiente inmunorespuesta para eliminar el virus,” dijo a Juan R. Teijaro, profesor adjunto en el departamento de TSRI de la inmunología y de la ciencia microbiana y primer autor del estudio.

“Este estudio ofrece discernimientos en los mecanismos que son químicamente manejables y pueden modular estas tormentas del cytokine,” dijo a Hugh Rosen, profesor en el departamento de TSRI de la fisiología química y el autor mayor del estudio con Michael B.A. Oldstone, profesor en el departamento de TSRI de la inmunología y de la ciencia microbiana.

Calmar la tormenta

Una tormenta del cytokine es una superproducción de células inmunes y sus composiciones que activan (cytokines), que, en una infección de la gripe, se asocia a menudo a un aumento de células inmunes activadas en los pulmones. La inflamación resultante del pulmón y la acumulación flúida pueden llevar a la señal de socorro respiratoria y se pueden contaminar por una pulmonía-a menudo bacteriana secundaria que aumenta la mortalidad en pacientes.

Este fenómeno pequeño-entendido se piensa para ocurrir en por lo menos varios tipos de infecciones y de condiciones autoinmunes, pero aparece ser determinado relevante en brotes de nuevas variantes de la gripe. La tormenta del Cytokine ahora se ve pues una probable causa importante de la mortalidad en las 1918-20 “gripes españolas” - que mató más de 50 millones de personas de mundial-y el H1N1 “gripe de cerdos” y H5N1 “gripe aviar” de últimos años. En estas epidemias, los pacientes muy probablemente a morir eran adultos relativamente jovenes con reacciones inmunes al parecer fuertes a infección-mientras que las epidemias estacionales ordinarias de la gripe afectan desproporcionado a muy joven y a los ancianos.

Por los últimos ocho años, los laboratorios de Rosen y de Oldstone han colaborado en analizar la tormenta del cytokine y encontrar los tratamientos para ella. En 2011, llevado por Teijaro, que era entonces un socio de investigación en el laboratorio de Oldstone, las personas de TSRI determinaron las células endoteliales que forraban los vasos sanguíneos en los pulmones pues los orchestrators centrales de la infiltración de la tormenta del cytokine y de la célula inmune durante la infección de la gripe H1N1.

En un estudio separado, los investigadores de TSRI encontraron que podrían callar esta reacción dañina en ratones gripe-infectados y los hurónes usando un candidato drogan la composición para activar inmune-amortiguar los receptores (receptores S1P1) en las mismas células endoteliales. Esto previno la mayor parte de la mortalidad usual de H1N1 infección-e hizo tanto más eficazmente que el oseltamivir antivirus existente de la droga, aunque la combinación de ambas terapias trabajara incluso mejor. “Que era realmente la primera demostración que la inhibición de la tormenta del cytokine es protectora,” dijo a Teijaro.

Correlacionando un camino adelante

Para el nuevo estudio, Teijaro y sus colegas se establecieron para correlacionar los elementos mayores de la tormenta del cytokine en la infección H1N1. Para hacer así pues, utilizaron técnicas del golpe de gracia del gen para criar los ratones que faltan uno o más sensores moleculares de la infección del virus de gripe y después observaron la reacción a la infección por el virus de gripe H1N1.

Los experimentos mostraron que eliminar cualquier un camino infección-que detecta tiene efectos relativamente modestos sobre amortiguar la reacción de la pulmón-infiltración del cytokine y de la célula inmune. En cada caso, los receptores experimentales de la composición de la droga (CYM5442) que activa un S1P1 lo golpearon abajo de mucho más.

“Qué esto muestra es que nuestra droga está trabajando no con un camino selectivo pero mucho más ampliamente,” dijo a Teijaro. “Muchos diversos cytokines se inducen en esta reacción, tan apenas cegando uno no son seguramente suficientes para reducir la enfermedad pulmonar.”

Mientras que el efecto de CYM5442 es amplio, su acción es selectiva en las células que soportan el receptor de sphingosine-1-phosphate 1 (S1P1R). Teijaro señaló que es también más suave que las de los esteroides, que actúan indistintamente en todas las células linfoides, y otras drogas fuertes del inmunosupresor, que pueden cegar la inmunorespuesta tan totalmente que un virus de infección termina hacia arriba el repliegue fuera de mando.

Una versión optimizada de CYM5442, desarrollada inicialmente por Rosen y el químico compañero Ed Roberts de TSRI, se ha autorizado a la compañía farmacéutica Receptos. Ahora está en las juicios clínicas de la fase 3 para tratar esclerosis múltiple y las juicios de la fase recaer-que remiten 2 para la colitis ulcerosa. Otros agonistas del receptor S1P1 están en el revelado para las condiciones inflamatorias. Un receptor menos-específico de S1P agonista-que pega S1P1, pero también pega S1P3, S1P4 y S1P5, con el lejos-objetivo potencial efecto-es ya aprobado para tratar esclerosis múltiple.

“Quisiéramos entender todos los caminos con los cuales los agonistas S1P1 elaboran y, estableciendo claramente puntos específicos del parada/del comienzo, figuran cómo mejor apuntar esos caminos con las drogas futuras,” dijo a Teijaro, que proyecta otros estudios con sus colegas para determinar lo que están implicados otros tipos de la célula en la orquestración y posiblemente callar de la tormenta del cytokine. “Estoy esperando que nuestro trabajo puede contribuir más lejos al historial largo de TSRI del éxito en el empleo de las pequeñas antenas de la molécula acopladas a las herramientas genéticas y bioquímicas para ofrecer discernimiento biológico en procesos patológicos de la enfermedad.”