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Développement de support de découvertes des inhibiteurs de la protéase de cystéine en tant qu'objectif neuf de médicament pour l'AD

Une équipe des scientifiques de l'Université de Californie, de l'École de Médecine de San Diego, de l'université de la Caroline du Sud médicale et de San American Life Science Pharmaceuticals, Inc. basé sur Diego, enregistrent que le coup de grâce de gène de la cathepsine B ou sa réduction par un inhibiteur d'enzyme bloque la création des peptides neurotoxic principaux de pGlu-Aβ liés à la maladie d'Alzheimer (AD). D'ailleurs, le médicament d'inhibiteur de candidat s'est avéré sûr chez l'homme.

Les découvertes, basées sur des modèles de souris d'AD et publiées en ligne dans le tourillon de la maladie d'Alzheimer, supportent la croissance continue des inhibiteurs de la protéase de cystéine comme classe neuve d'objectif de médicament pour l'AD. Le « pas autre programme thérapeutique vérifie des inhibiteurs de la protéase de cystéine pour traiter l'AD, » a dit le crochet de Vivian de collaborateur, PhD, professeur dans l'école d'Uc San Diego Skaggs de la pharmacie et des sciences pharmaceutiques et à l'École de Médecine d'Uc San Diego.

Les médicaments actuels d'AD traitent quelques sympt40mes du trouble neurologique dévastateur, mais aucun réellement ne ralentit son progrès, l'évite ou corrige. Aucun médicament neuf d'AD n'a été reconnu dans plus qu'une décennie.

Les chercheurs se sont concentrés sur la production de la cathepsine B du pGlu-Aβ N-tronqué, un peptide ou à chaîne courte des acides aminés, et du blocus de la cathepsine B par E64d, un composé montré pour empêcher les protéases de cystéine, un type d'enzyme. L'AD est caractérisée par l'accumulation d'un grand choix de peptides d'Aβ comme oligomères et plaques d'amyloïde dans le cerveau, de facteurs impliqués dans la perte neuronale et de déficits de mémoire au fil du temps. Ces peptides neurotoxic d'Aβ sont produits quand les enzymes fendent une protéine amyloïde appelée de précurseur de grande protéine (APP) dans de plus petits peptides d'Aβ de la toxicité variable. le pGlu-Aβ N-tronqué a été montré pour être parmi le neurotoxic des formes multiples des peptides d'Aβ.

Beaucoup de recherche d'AD s'est concentrée sur le β-secretase des enzymes BACE1 de APP-coupe, mais son rôle en produisant le pGlu-Aβ était inconnu. La cathepsine B est un  alternatif - le secretase qui fend le site de β-secretase de type sauvage du APP, qui est exprimé sous de formes sporadiques et beaucoup familiales principales d'AD. Le crochet et les collègues ont regardé ce qui s'est produit après coup de grâce de gène de BACE1 ou de cathepsine B. Ils ont trouvé cette cathepsine B, mais pas BACE1, a produit le pGlu-Aβ hautement toxique.

Peut-être le plus intéressant, les scientifiques ont constaté qu'E64d, un inhibiteur d'enzyme de la cathepsine B, production réduite de pGlu-Aβ et autre les peptides AD-associés d'Aβ. La clavette était la constatation qu'E64d et gène de la cathepsine B frappent à l'extérieur eu comme conséquence des déficits améliorés de mémoire dans un modèle de souris d'AD.

« C'est une conclusion excitante, » a dit le crochet. « Il adresse un objectif neuf - la cathepsine B - et une petite molécule efficace et sûre, E64d, de réduire le pGlu-Aβ qui commence le développement du neurotoxicity de la maladie. Aucun autre travail dans le domaine n'a adressé l'inhibition de protéase pour réduire le pGlu-Aβ de l'AD. »

Le crochet a noté qu'E64d s'est déjà avéré sûr dans les tests cliniques des patients présentant la dystrophie musculaire et, pour cette raison, prouverait vraisemblablement le coffre-fort pour traiter l'AD aussi bien. Il espère lancer des tests cliniques d'être humain de la phase 1 dans un avenir proche avec une version modifiée du candidat de médicament.