La thérapie combiné avec des inhibiteurs de MEK et de BRAF pour le cancer de la thyroïde anaplastique prouve efficace

Les chercheurs du laboratoire de crics à l'institut de Koch du MIT pour la cancérologie intégratrice (KI) ont développé et ont caractérisé une souris génétiquement conçue qui modélise avec succès l'étape progressive du cancer de la thyroïde papillaire, qui a un excellent pronostic, au cancer de la thyroïde anaplastique (ATC), une maladie hautement mortelle. Le modèle, décrit dans les démarches de l'académie nationale des sciences, récapitule les caractéristiques cardinales de la maladie humaine et augmente le répertoire limité des modèles précliniques des cancers de la thyroïde agressifs. L'étude montre également ce, dans ce modèle, demande de règlement de combinaison avec des résultats d'inhibiteurs de MEK et de BRAF dans l'activité antitumorale améliorée par rapport à la demande de règlement avec un inhibiteur de BRAF seul, proposant que cette combinaison pourrait être utile comme composante des régimes thérapeutiques dans l'ATC humain.

Du chevet à mettre hors jeu

La plupart des patients diagnostiqués avec le cancer de la thyroïde font très bien, mais dans une petite part de patients il se transforme en les formes agressives du cancer de la thyroïde. Parmi ces derniers, l'ATC extrêmement agressif d'être humain est associé à un des plus mauvais pronostics de n'importe quel genre de cancer humain. Pour compliquer des sujets davantage, l'ATC est extrêmement rare. La combinaison de l'agressivité et de l'incidence limitée a gêné des efforts de recherche pour apprendre plus au sujet de ces cancer et tests cliniques systématiques, et il y a eu peu de progrès dans des traitements efficaces se développants pour l'ATC. « Il y a eu très peu de tests cliniques couronnés de succès dans l'ATC en partie parce qu'il est difficile d'obtenir des patients recrutés, et, quand ces patients présents avec l'ATC, la maladie peuvent être si agressifs qu'ils soient trop malades pour participer à l'essai, » dit la recherche post-doctorale David McFadden, auteur important d'institut de Koch de ce travail. McFadden a été témoin de ces barrages de route de première main : il est également un endocrinologue de cancer de la thyroïde au centre de MGH pour des tumeurs endocriniennes. « Ma formation clinique m'a permise de recenser les endroits réels du besoin dans le cancer de la thyroïde, » il explique. C'est la pratique en matière clinique de McFadden qui l'a piloté pour joindre le laboratoire de directeur et de David H. Koch professeur de KI de biologie, Tyler met sur cric, avec un objectif de concevoir un modèle de souris d'ATC pour comprendre mieux ce qui fait former et résister ces tumeurs à des demandes de règlement, autrement étudier tellement dur dans des essais humains.

Modélisation de l'étape progressive d'ATC

Les mutations affectant le suppresseur de tumeur p53 sont la mutation génétique la plus courante dans l'ATC humain. Les mutations de BRAF se produisent dans un sous-ensemble de ces tumeurs aussi bien. McFadden a présumé que s'ils pourraient établir une souris avec ces mutations dans la glande thyroïde peut-être ils observeraient le développement de l'ATC. Tirant profit génétiquement a conçu des souris produites par le laboratoire ainsi que les modèles de crics partagés par d'autres chercheurs à la communauté scientifique, le groupe a conçu une souris où BRAF et p53 peuvent être conditionnellement subis une mutation particulièrement dans la glande thyroïde.

Dans ce modèle, l'expression du mutant BRAF V600E était suffisante pour commencer la formation de tumeur chez les animaux adultes, mais seulement sa combinaison avec la perte p53 a activé l'étape progressive du cancer de la thyroïde papillaire à l'ATC. Cette étude explique que la mutation de BRAF et la perte combinées de p53 coopèrent in vivo à faciliter l'étape progressive à l'ATC.

Dans le modèle, les tumeurs thyroïde se développent et progressent dans l'environnement naturel de tissu, y compris un système immunitaire intact, et les tumeurs récapitulent les cachets de l'ATC humain, y compris l'étape progressive rapide une fois que la maladie présente, les programmes d'expression du gène, et la résistance intrinsèque aux inhibiteurs de BRAF. De la note, cela prend des mois entre l'amorçage de la mutation BRAF et p53 dans la glande thyroïde de la souris et le développement réel de l'ATC. Que fait convertir ces tumeurs d'un cancer papillaire de qualité inférieure à l'ATC très agressif ? L'équipe présume que d'autres modifications génétiques ou épigénétiques peuvent se produire dans ces tumeurs et que ceux-ci peuvent faciliter l'étape progressive de papillaire au cancer anaplastique. Elles planification maintenant pour employer ce modèle de souris pour recenser et étudier les événements moléculaires qui peuvent piloter ce passage.

Modélisation de la demande de règlement et de la résistance au médicament d'ATC

Des inhibiteurs de petite molécule de BRAF ont été développés pour viser les mutations de BRAF qui sont courantes dans un grand choix de tumeurs humaines, y compris des mélanomes, des cancers du côlon, et des cancers de la thyroïde. Cependant, les tumeurs de BRAF-mutant chez les souris d'ATC n'ont pas répondu aux inhibiteurs de BRAF. Basé sur des résultats cliniques prometteurs dans le mélanome de BRAF-mutant et des modèles mécanistes de BRAF-résistance dans plusieurs types de cancer, l'équipe a prévu cet ajout d'un autre médicament, appelé un inhibiteur de MEK, qui vise la même voie activée par mutation de BRAF, pourrait améliorer la réaction à la demande de règlement. En effet, dans ce modèle préclinique, la combinaison de ces tumeurs d'ATC rétrécies par inhibiteurs spectaculaire. La combinaison était également signalisation de BRAF de ralentissement efficace de prolifération cellulaire et de empêcher dans une lignée cellulaire humaine d'ATC qui transporte la mutation de BRAF et la perte de p53. « Malgré l'agressivité des tumeurs, le blocage de cette voie très effectivement peut nous permettre d'améliorer les réactions initiales des patients présentant l'ATC et fournir un point d'entrée pour améliorer des demandes de règlement d'ATC, » McFadden précise.

« En dépit de nos efforts pour maximiser la demande de règlement d'ATC s'approche en intégrant la chirurgie, radiothérapie, et chimiothérapie, nous avons effectué peu à aucun progrès avec ces outils thérapeutiques normaux. Une approche visée plus sophistiquée sera vraisemblablement exigée pour améliorer des options de demande de règlement d'ATC et offrir un certain espoir pour améliorer la survie, » dit M. Lori Wirth, le directeur médical du centre de MGH pour des cancers principaux et de col et un principal expert en matière de demandes de règlement neuves pour les cancers de la thyroïde avancés. « La promesse la plus grande pour ce modèle neuf de souris d'ATC est, peut-être, son installation en étudiant des approches neuves de demande de règlement pour cette maladie rare et dévastatrice. Les caractéristiques de McFadden et de collègues s'appliquent promptement à ATCs chez l'homme qui hébergent le mutant BRAF V600E, et seront si tout va bien traduites directement au développement de test clinique bientôt, » Wirth ajoute.

Indépendamment des réactions initiales à la demande de règlement de combinaison de MEK-BRAF, cependant, les tumeurs chez ces animaux reviennent après quelques mois sur ce régime. Le groupe planification pour regarder ces tumeurs résistantes pour disséquer les gestionnaires moléculaires de la résistance acquise à cette association médicamenteuse. Ils destinent également pour employer ce modèle préclinique neuf pour étudier si les inhibiteurs de MEK et de BRAF fonctionnent en combination avec la chimiothérapie normale employée pour traiter l'ATC humain. « L'objectif est de rester une opération en avant des tests cliniques humains et pouvoir aviser le modèle de ces essais humains avec les petits groupes mécanistes appris de la souris, » dit McFadden.

Source:

Jacks Laboratory