La terapia di combinazione con gli inibitori di BRAF e di MEK per tumore della tiroide anaplastico prova efficace

I ricercatori dal laboratorio delle prese all'istituto del Koch del MIT per ricerca sul cancro integrante (KI) hanno sviluppato e caratterizzato un mouse geneticamente costruito che modella con successo la progressione da tumore della tiroide papillare, che ha una prognosi eccellente, a tumore della tiroide anaplastico (ATC), una malattia altamente letale. Il modello, descritto negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze, ricapitola le funzionalità cardinali della malattia umana ed amplia il repertorio limitato dei modelli preclinici dei tumori della tiroide aggressivi. Lo studio egualmente mostra quel, in questo modello, nel trattamento di combinazione con i risultati degli inibitori di BRAF e di MEK nell'attività antitumorale migliorata rispetto al trattamento con un inibitore di BRAF solo, suggerendo che questa combinazione potrebbe essere utile come componente dei regimi terapeutici nel ATC umano.

Dal lato del letto da bench

La maggior parte dei pazienti diagnosticati con tumore della tiroide fanno molto bene, ma in una piccola frazione di pazienti si evolve nei moduli aggressivi di tumore della tiroide. Fra questi, il ATC estremamente aggressivo dell'essere umano è associato con una delle prognosi peggiori di qualunque genere di cancro umano. Per complicare gli argomenti di più, il ATC è estremamente raro. La combinazione di aggressività e di incidenza bassa ha ostacolato gli sforzi di ricerca per imparare più circa questi cancro e test clinici sistematici e c'è stato poco progresso nello sviluppare le efficaci terapie per ATC. “Ci sono stati molto pochi riusciti test clinici nel ATC in parte perché è pazienti difficili da ottenere reclutati e, quando questi pazienti presenti con ATC, la malattia possono essere così aggressivi che sono troppo malati per partecipare alla prova,„ dice la ricerca postdottorale David McFadden, autore principale dell'istituto di Koch di questo lavoro. McFadden ha testimoniato first-hand questi blocchi stradali: è egualmente un endocrinologo del tumore della tiroide al centro di MGH per i tumori endocrini. “Il mio addestramento clinico ha permesso che me identificassi le aree reali di bisogno nel tumore della tiroide,„ lui spiega. È la pratica clinica che lo ha guidato per unire il laboratorio di Direttore di KI e di David H. Koch professore di biologia, Tyler di McFadden solleva, con uno scopo di organizzazione del modello del mouse di ATC per capire meglio che cosa induce questi tumori a formare e resistere ai trattamenti, altrimenti studiare così duro nelle prove umane.

Modellistica della progressione di ATC

Le mutazioni che pregiudicano il soppressore p53 del tumore sono la mutazione genetica più comune nel ATC umano. Le mutazioni di BRAF si presentano in un sottoinsieme di questi tumori pure. McFadden ha supposto che se potessero costruire un mouse con queste mutazioni nella ghiandola tiroide forse osservassero lo sviluppo di ATC. Approfittando geneticamente ha costruito i mouse generati dal laboratorio come pure dai modelli delle prese compartecipi da altri ricercatori in comunità scientifica, il gruppo ha costruito un mouse in cui BRAF e p53 possono essere subiti una mutazione condizionalmente specificamente nella ghiandola tiroide.

In questo modello, l'espressione del mutante BRAF V600E era sufficiente per iniziare la formazione del tumore in animali adulti, ma soltanto la sua combinazione con perdita p53 ha permesso alla progressione da tumore della tiroide papillare a ATC. Questo studio dimostra che la mutazione di BRAF e la perdita combinate di p53 cooperano in vivo per facilitare la progressione a ATC.

Nel modello, i tumori della tiroide si sviluppano e progrediscono nell'ambiente naturale del tessuto, compreso un sistema immunitario intatto ed i tumori ricapitolano gli marchi di garanzia di ATC umano, compreso la progressione rapida una volta che la malattia presenta, i programmi di espressione genica e la resistenza intrinseca agli inibitori di BRAF. Della nota, richiede i mesi fra l'inizio della mutazione BRAF e p53 nella ghiandola tiroide del mouse e lo sviluppo reale di ATC. Che cosa induce questi tumori a convertire da un cancro papillare di qualità inferiore al ATC molto aggressivo? Il gruppo suppone che altri cambiamenti genetici o epigenetici possano accadere in questi tumori e che questi possono facilitare la progressione da papillare a cancro anaplastico. Ora pianificazione usare questo modello del mouse per identificare e studiare gli eventi molecolari che possono determinare questa transizione.

Modellistica trattamento e della farmacoresistenza di ATC

I piccoli inibitori della molecola di BRAF sono stati sviluppati per mirare alle mutazioni di BRAF che sono comuni in vari tumori umani, compreso i melanomi, i tumori del colon ed i tumori della tiroide. Tuttavia, i tumori del BRAF-mutante nei mouse di ATC non hanno risposto agli inibitori di BRAF. Sulla base della promessa i risultati clinici nel melanoma del BRAF-mutante e dei modelli meccanicistici della BRAF-resistenza in parecchi tipi del cancro, il gruppo ha predetto quell'aggiunta di un'altra droga, chiamata un inibitore di MEK, che mira alla stessa via attivata dalla mutazione di BRAF, potrebbe migliorare la risposta al trattamento. Effettivamente, in questo modello preclinico, la combinazione di questi tumori di ATC restretti inibitori drammaticamente. La combinazione era egualmente segnalazione di efficace delle cellule BRAF di rallentamento di proliferazione e di inibizione in una linea cellulare umana di ATC che porta sia la mutazione di BRAF che la perdita di p53. “Malgrado l'aggressività dei tumori, bloccare questa via molto efficacemente può permettere che noi miglioriamo le risposte iniziali dei pazienti con ATC e fornire un punto di ingresso per migliorare i trattamenti di ATC,„ McFadden precisa.

“Malgrado i nostri sforzi per massimizzare il trattamento di ATC si avvicina a integrando la chirurgia, radiazione e la chemioterapia, abbiamo fatto piccolo a nessun progresso con questi strumenti terapeutici standard. Un approccio mirato a più specializzato probabilmente sarà richiesto per migliorare le opzioni del trattamento di ATC ed offrire una certa speranza per il miglioramento della sopravvivenza,„ dice il Dott. Lori Wirth, il Direttore medico del centro di MGH per i Cancri di collo e capi e un esperto principale nei nuovi trattamenti per i tumori della tiroide avanzati. “La più grande promessa per questo nuovo modello del mouse di ATC è, forse, la sua utilità nello studio degli approcci nuovi del trattamento per questa malattia rara e devastante. I dati dei colleghi e di McFadden sono prontamente applicabili a ATCs in esseri umani che harbor il mutante BRAF V600E ed eventualmente saranno tradotti direttamente allo sviluppo di test clinico presto,„ Wirth aggiunge.

Indipendentemente dalle risposte iniziali al trattamento di combinazione di MEK-BRAF, tuttavia, i tumori in questi animali ritornano dopo alcuni mesi su questo regime. Il gruppo pianificazione esaminare questi tumori resistenti per dividere i driver molecolari della resistenza acquistata a questa combinazione della droga. Egualmente intendono usare questo nuovo modello preclinico per studiare se gli inibitori di BRAF e di MEK funzionano congiuntamente alla chemioterapia standard usata per trattare il ATC umano. “Lo scopo è di restare un punto davanti ai test clinici umani e potere informare la progettazione di queste prove umane con i dettagli meccanicistici imparati dal mouse,„ dice McFadden.

Source:

Jacks Laboratory