A terapia da combinação com os inibidores do MEK e do BRAF para o cancro de tiróide anaplastic prova eficaz

Os pesquisadores do laboratório dos jaques no instituto do Koch do MIT para a investigação do cancro Integrative (KI) desenvolveram e caracterizaram um rato genetically projetado que modelasse com sucesso a progressão do cancro de tiróide papillary, que tem um prognóstico excelente, ao cancro de tiróide anaplastic (ATC), uma doença altamente letal. O modelo, descrito nas continuações da Academia Nacional das Ciências, recapitula as características cardinais da doença humana e expande o repertório limitado de modelos pré-clínicos de cancros de tiróide agressivos. O estudo igualmente mostra esse, neste modelo, em tratamento da combinação com resultados dos inibidores do MEK e do BRAF na actividade antitumorosa aumentada em relação ao tratamento com um inibidor de BRAF sozinho, sugerindo que esta combinação poderia ser útil como um componente de regimes de tratamento no ATC humano.

Da cabeceira a bench

A maioria de pacientes diagnosticados com cancro de tiróide fazem muito bem, mas em uma fracção pequena dos pacientes evolui em formulários agressivos do cancro de tiróide. Entre estes, o ATC extremamente agressivo do ser humano é associado com um dos prognósticos os mais ruins de qualquer tipo do cancro humano. Para complicar mais matérias, o ATC é extremamente raro. A combinação de agressividade e de baixa incidência impediu esforços de pesquisa para aprender mais sobre estes cancro e ensaios clínicos sistemáticos, e houve pouco progresso em desenvolver terapias eficazes para o ATC. “Houve muito poucos ensaios clínicos bem sucedidos no ATC na parte porque é duro obter pacientes recrutados, e, quando estes pacientes actuais com ATC, a doença podem ser tão agressivos que são demasiado doentes participar na experimentação,” diz a pesquisa pos-doctoral David McFadden do instituto de Koch, autor principal deste trabalho. McFadden testemunhou a mão destes cortes de estrada primeiramente -: é igualmente um endocrinologista do cancro de tiróide no centro de MGH para tumores da glândula endócrina. “Meu treinamento clínico permitiu que eu identifique as áreas reais da necessidade no cancro de tiróide,” ele explica. É a prática clínica que o conduziu para se juntar ao laboratório do director de KI e do David H. Koch professor da biologia, Tyler de McFadden levanta, com um objetivo de projetar um modelo do rato do ATC para compreender melhor o que faz com que estes tumores formem e resistam tratamentos, se não para estudar tão duramente em experimentações humanas.

Modelando a progressão do ATC

As mutações que afetam o supressor p53 do tumor são a mutação genética a mais comum no ATC humano. As mutações de BRAF ocorrem em um subconjunto destes tumores também. McFadden sups que se poderiam construir um rato com estas mutações na glândula de tiróide talvez observariam a revelação do ATC. Aproveitando-se genetically projectou os ratos gerados pelo laboratório assim como pelos modelos dos jaques compartilhados por outros investigador na comunidade científica, o grupo projectou um rato onde BRAF e p53 pudessem condicional ser transformados especificamente na glândula de tiróide.

Neste modelo, a expressão do mutante BRAF V600E era suficiente para iniciar a formação do tumor em animais adultos, mas somente sua combinação com a perda p53 permitiu a progressão do cancro de tiróide papillary ao ATC. Este estudo demonstra que a mutação de BRAF e a perda combinadas de p53 cooperam in vivo para facilitar a progressão ao ATC.

No modelo, os tumores do tiróide tornam-se e progridem-se no ambiente natural do tecido, incluindo um sistema imunitário intacto, e os tumores recapitulam as indicações do ATC humano, incluindo a progressão rápida uma vez que a doença apresenta, os programas da expressão genética, e a resistência intrínseca aos inibidores de BRAF. Da nota, toma meses entre a iniciação da mutação BRAF e p53 na glândula de tiróide do rato e a revelação real do ATC. Que faz com que estes tumores convertam de um cancro papillary de baixo grau ao ATC muito agressivo? A equipe supor que outras mudanças genéticas ou epigenéticas podem ocorrer nestes tumores e que estas podem facilitar a progressão de papillary ao cancro anaplastic. Planeiam agora usar este modelo do rato para identificar e estudar os eventos moleculars que podem conduzir esta transição.

Modelando o tratamento do ATC e a resistência de droga

Os inibidores pequenos da molécula de BRAF foram desenvolvidos para visar as mutações de BRAF que são comuns em uma variedade de tumores humanos, incluindo melanoma, cancros do cólon, e cancros de tiróide. Contudo, os tumores do BRAF-mutante nos ratos do ATC não responderam aos inibidores de BRAF. Baseado em prometer resultados clínicos na melanoma do BRAF-mutante e modelos mecanicistas da BRAF-resistência em diversos tipos do cancro, a equipe previu essa adição de uma outra droga, chamada um inibidor do MEK, que visasse o mesmo caminho ativado pela mutação de BRAF, poderia melhorar a resposta ao tratamento. Certamente, neste modelo pré-clínico, a combinação destes tumores encolhidos inibidores do ATC dramàtica. A combinação era igualmente sinalização de BRAF retardando eficaz da proliferação e da inibição de pilha em uma linha celular humana do ATC que levasse a mutação de BRAF e a perda de p53. “Apesar da agressividade dos tumores, obstruir este caminho muito eficazmente pode permitir que nós melhorem as respostas iniciais dos pacientes com ATC e para fornecer um ponto de entrada para melhorar tratamentos do ATC,” McFadden indica.

“Apesar de nossos esforços para maximizar o tratamento do ATC aproxima-se integrando a cirurgia, radiação, e quimioterapia, nós fizemos pouco a nenhum progresso com estas ferramentas terapêuticas padrão. Uma aproximação visada mais sofisticada será exigida provavelmente para melhorar opções do tratamento do ATC e para oferecer alguma esperança para melhorar a sobrevivência,” diz o Dr. Lori Wirth, director médico do centro de MGH para os cancros principais e de pescoço e um perito principal em tratamentos novos para cancros de tiróide avançados. “A grande promessa para este modelo novo do rato do ATC é, talvez, seu serviço público em estudar aproximações novas do tratamento para esta doença rara e devastador. Os dados de McFadden e de colegas são prontamente aplicáveis a ATCs nos seres humanos que abrigam o mutante BRAF V600E, e serão traduzidos esperançosamente directamente à revelação do ensaio clínico logo,” Wirth adiciona.

Apesar das respostas iniciais ao tratamento da combinação de MEK-BRAF, contudo, os tumores nestes animais voltam após alguns meses neste regime. O grupo planeia olhar estes tumores resistentes para dissecar os motoristas moleculars da resistência adquirida a esta combinação da droga. Igualmente pretendem usar este modelo pré-clínico novo para estudar se os inibidores do MEK e do BRAF trabalham em combinação com a quimioterapia padrão usada para tratar o ATC humano. “O objetivo é ficar uma etapa antes dos ensaios clínicos humanos e para poder informar o projecto destas experimentações humanas com os detalhes mecanicistas aprendidos do rato,” diz McFadden.

Source:

Jacks Laboratory