La terapia de la combinación con los inhibidores del MEK y de BRAF para el cáncer de tiroides anaplástico prueba efectivo

Los investigadores del laboratorio de los enchufes en el instituto de Koch del MIT para la investigación de cáncer integrante (KI) han desarrollado y han caracterizado un ratón genético dirigido que modela con éxito la progresión del cáncer de tiroides papilar, que tiene un pronóstico excelente, al cáncer de tiroides anaplástico (ATC), una enfermedad altamente mortífera. El modelo, descrito en los procedimientos de la National Academy of Sciences, recapitula las características cardinales de la enfermedad humana y despliega el repertorio limitado de los modelos preclínicos de los cánceres de tiroides agresivos. El estudio también muestra ese, en este modelo, el tratamiento de la combinación con los resultados de los inhibidores del MEK y de BRAF en actividad antitumores aumentada con respecto al tratamiento con un inhibidor de BRAF solo, sugiriendo que esta combinación podría ser útil como componente de los regímenes de tratamiento en el ATC humano.

De la cabecera a bench

La mayoría de los pacientes diagnosticados con el cáncer de tiroides hacen muy bien, pero en una pequeña parte de pacientes se desarrolla en formas agresivas del cáncer de tiroides. Entre éstos, el ATC extremadamente agresivo del ser humano se asocia a uno de los pronósticos peores de cualquier clase de cáncer humano. Para complicar materias más, el ATC es extremadamente raro. La combinación de la agresividad y de la incidencia inferior ha obstaculizado esfuerzos de investigación de aprender más sobre este cáncer y juicios clínicas sistemáticas, y ha habido poco progreso en desarrollar las terapias efectivas para el ATC. “Ha habido muy pocas juicios clínicas acertadas en el ATC en parte porque es duro conseguir pacientes reclutados, y, cuando estos pacientes presentes con el ATC, la enfermedad pueden ser tan agresivos que están demasiado enfermos participar en la juicio,” dice la investigación postdoctoral David McFadden, autor importante del instituto de Koch de este trabajo. McFadden ha atestiguado estas barricadas de primera mano: él es también endocrinólogo del cáncer de tiroides en el centro de MGH para los tumores endocrinos. “Mi entrenamiento clínico ha permitido que determine las áreas reales de la necesidad en cáncer de tiroides,” él explica. Es la práctica clínica que lo impulsó para ensamblar el laboratorio de director y de David H. Koch profesor de KI de la biología, Tyler de McFadden levanta, con una meta de dirigir un modelo del ratón del ATC para entender mejor qué hace estos tumores formar y resistir tratamientos, si no estudiar tan difícilmente en juicios humanas.

Modelado de la progresión del ATC

Las mutaciones que afectan al supresor p53 del tumor son la mutación genética más común del ATC humano. Las mutaciones de BRAF ocurren en un subconjunto de estos tumores también. McFadden presumió que si podrían construir un ratón con estas mutaciones en la glándula tiroides quizá observarían el revelado del ATC. Aprovechándose genético dirigió los ratones generados por el laboratorio así como los modelos de los enchufes compartidos por otros investigadores en la comunidad científica, el grupo dirigió un ratón donde BRAF y p53 se pueden transformar condicional específicamente en la glándula tiroides.

En este modelo, la expresión del mutante BRAF V600E era suficiente iniciar la formación del tumor en animales adultos, pero solamente su combinación con la baja p53 habilitó la progresión del cáncer de tiroides papilar al ATC. Este estudio demuestra que la mutación de BRAF y la baja combinadas de p53 cooperan in vivo para facilitar la progresión al ATC.

En el modelo, los tumores de la tiroides se convierten y progresan en el ambiente natural del tejido, incluyendo un sistema inmune intacto, y los tumores recapitulan los sellos del ATC humano, incluyendo la progresión rápida una vez que la enfermedad presenta, programas de la expresión génica, y resistencia intrínseca a los inhibidores de BRAF. De la nota, tarda meses entre el lanzamiento de la mutación BRAF y p53 en la glándula tiroides del ratón y el revelado real del ATC. ¿Qué hace estos tumores convertir de un cáncer papilar de calidad inferior al ATC muy agresivo? Las personas presumen que otros cambios genéticos o epigenéticos pueden ocurrir en estos tumores y que éstos pueden facilitar la progresión de papilar al cáncer anaplástico. Ahora proyectan utilizar este modelo del ratón para determinar y para estudiar las acciones moleculares que pueden impulsar esta transición.

Modelado del tratamiento y de la resistencia a los medicamentos del ATC

Los pequeños inhibidores de la molécula de BRAF se han desarrollado para apuntar las mutaciones de BRAF que son comunes en una variedad de tumores humanos, incluyendo melanomas, cánceres de colon, y cánceres de tiroides. Sin embargo, los tumores del BRAF-mutante en los ratones del ATC no respondieron a los inhibidores de BRAF. De acuerdo con el promesa de resultados clínicos en melanoma del BRAF-mutante y de modelos mecánicos de la BRAF-resistencia en varios tipos del cáncer, las personas predijeron esa adición de otra droga, llamada un inhibidor del MEK, que apunta el mismo camino activado por la mutación de BRAF, podrían perfeccionar la reacción al tratamiento. De hecho, en este modelo preclínico, la combinación de estos tumores encogidos inhibidores del ATC dramáticamente. La combinación era también transmisión de señales de célula de BRAF de retraso efectivo de la proliferación y de la inhibición en una variedad de células humana del ATC que lleva la mutación de BRAF y la baja de p53. “A pesar de la agresividad de los tumores, cegar este camino puede permitir muy efectivo que perfeccionemos las reacciones iniciales de pacientes con el ATC y ofrecer un punto de entrada para perfeccionar tratamientos del ATC,” McFadden señala.

“A pesar de nuestros esfuerzos de maximizar el tratamiento del ATC se acerca integrando la cirugía, radiación, y quimioterapia, hemos hecho poco a ningún progreso con estas herramientas terapéuticas estándar. Una aproximación apuntada más sofisticada será requerida probablemente para perfeccionar opciones del tratamiento del ATC y ofrecer una cierta esperanza de perfeccionar supervivencia,” dice al Dr. Lorri Wirth, el director médico del centro de MGH para los cánceres de cabeza y cuellos y un experto de cabeza en los nuevos tratamientos para los cánceres de tiroides avanzados. “La promesa más grande para este nuevo modelo del ratón del ATC es, quizás, su utilidad en estudiar las nuevas aproximaciones del tratamiento para esta enfermedad rara y devastadora. Los datos de McFadden y de los colegas son fácilmente aplicables a ATCs en los seres humanos que abrigan el mutante BRAF V600E, y esperanzadamente serán traducidos directamente al revelado de la juicio clínica pronto,” Wirth agrega.

Sin importar las reacciones iniciales al tratamiento de la combinación de MEK-BRAF, sin embargo, los tumores en estos animales se vuelven después de algunos meses en este régimen. El grupo proyecta observar estos tumores resistentes para disecar los impulsores moleculares de la resistencia detectada a esta combinación de la droga. También se preponen utilizar este nuevo modelo preclínico para estudiar si los inhibidores del MEK y de BRAF trabajan conjuntamente con la quimioterapia estándar usada para tratar el ATC humano. “La meta es tirante un paso delante de las juicios clínicas humanas y poder informar al diseño estas juicios humanas con los detalles mecánicos aprendidos del ratón,” dice a McFadden.

Source:

Jacks Laboratory