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Obeticholic acide contacte le point final composé primaire dans l'étude de la phase III

Les résultats d'une étude internationale de la phase III présentée aujourd'hui au foie international CongressTM 2014 ont montré donné acide (OCA) obeticholic aux patients souffrant de la cirrhose biliaire primaire (PBC) à qui a précédemment eu une réaction insuffisante, ou ont ne pu pas tolérer l'acide ursodésoxycholique (UDCA), biochimique signicatif produit et les améliorations cliniques. UDCA est le seul traitement actuel reconnu pour traiter PBC.

Acide d'Obeticholic à une dose de mg 10 et à une dose de mg 5 titrées à mg 10, contacté le point final composé primaire de l'essai de réaliser une activité de phosphatase alcaline (ALP) de sérum de moins de 1,67 fois la limite supérieure de la normale (ULN), une bilirubine totale dans des limites normales, et au moins une diminution de 15% ALPE.

La proportion de patients contactant le point final primaire était : 47% dans les 10 groupes de mg OCA et 46% dans 5-10 le groupe de mg OCA contre seulement 10% dans le groupe de placebo (les deux groupes p<0.0001 de dose). De plus, les deux groupes de dose d'OCA ont contacté des points finaux secondaires des améliorations d'autres paramètres de fonction hépatique, y compris la transférase de gamma-glutamyl (GGT), l'alanine aminotransférase (ALT) et la bilirubine totale.

Présentant ces résultats, M. scientifique Frank Lammert, professeur du membre du comité d'EASL de médecine interne au centre médical d'université de Sarre, chapeau mou, Allemagne a précisé : « Ces résultats d'essai indiquent qu'un numéro statistiquement plus grand des patients OCA-traités a réalisé les critères de réaction comme définis par le groupe de travail primaire global de cirrhose biliaire. Nous savons que ces points finaux, à leur tour, ont été montrés dans des études précédentes fortement à la corrélation avec des avantages cliniques et un pronostic à long terme amélioré, avec un risque réduit de greffe et de mort de foie. »

« Tandis qu'UDCA a été le traitement normal de PBC pendant les 20 dernières années, un pourcentage significatif de la défaillir de patients pour obtenir une réaction adéquate avec cette demande de règlement, ou ne peuvent pas la tolérer. Nous avons besoin pour cette raison de traitements neufs pour empêcher PBC de progresser à la cirrhose et à l'insuffisante hépatique, et cette étude propose que l'OCA ait le potentiel d'être une avance indispensable pour ces patients, » M. Frank Lammert a ajouté.

PBC est une maladie chronique qui se produit principalement chez les femmes. Il est caractérisé par la destruction des voies biliaires principales dans le foie, qui mène consécutivement au foie marquant. Les dégâts à long terme de PBC au cours des années peuvent avoir comme conséquence la cirrhose et l'insuffisante hépatique. Affects de PBC autour de 30 personnes selon million, avec une prévalence estimée de 12.000 - 15.000 au R-U. Il a été rapporté que PBC soit plus répandu dans quelques zones géographiques, telles que l'Europe du Nord et l'Amérique du nord.

L'OCA est un agoniste analogique (acide 6alpha-ethyl-chenodeoxycholic) et classe première neuf d'acide biliaire du récepteur nucléaire (FXR), qui représente le détecteur central d'acide biliaire chez l'homme. Il est étudié dans PBC, ainsi que stéatohépatite sans alcool (NASH) et d'autres maladies de foie et intestinales.

Méthodologie d'étude et caractéristiques défavorables d'événement

Cette étude de la phase III a inscrit 217 patients présentant la cirrhose biliaire primaire qui n'avait pas obtenu une réaction adéquate avec UDCA, ou avait ne pu pas le tolérer. Les patients étaient randomisés au placebo ou à une de deux doses d'OCA, avec la dose inférieure titrée au plus de haute résistance après six mois basés sur la réponse clinique. On a permis aux des patients qui pouvaient tolérer UDCA de continuer là-dessus ; la dose médiane d'UDCA était 15.3mg/kg ; 7% de patients étaient UDCA-intolérants. Chacun des trois groupes de demande de règlement a été bien apparié. Âge moyen : 55.8yrs, femelle : 91%, Caucasien : 94%.

Le prurit, généralement doux pour modérer, était le plus souvent l'événement défavorable rapporté lié à la demande de règlement d'OCA (placebo : 38%, mg d'OCA 10 : 68%, titration de mg d'OCA 5-10 : 56%).

Cependant, seulement quelques patients ont retiré en raison des prurits : aucun dans le groupe de placebo, les sept (10%) des patients dans les 10 groupes de mg OCA, et seulement celui (1%) des patients dans le groupe de titration de mg d'OCA 5-10.

Indépendamment du prurit, l'incidence des événements défavorables était généralement assimilée en travers des groupes d'OCA et de placebo (placebo : 90%, mg d'OCA 10 : 86%, groupe de titration de mg d'OCA 5-10 : 89%). Les événements défavorables généraux et sérieux (SAEs) se sont produits dedans (10%) des patients et, bien qu'il y ait eu plus de SAEs dans les groupes de demande de règlement d'OCA, aucun n'a été considéré médicament médicament et il n'y avait aucune configuration apparente dans le SAEs.

Les patients de PBC type ont sensiblement élevé des taux de HDL-cholestérol ; on a observé des diminutions modestes de la lipoprotéine lourde des deux groupes de dose d'OCA, assimilés à ceux vus des tests cliniques antérieurs de PBC. De plus, on n'a observé de légères diminutions en triglycérides, mais aucun changement de cholestérol de LDL dans les groupes de dose d'OCA.

D'autres caractéristiques neuves promeuvent le rôle de support de l'acide obeticholic dans PBC

En plus de ces caractéristiques neuves de la phase III, il y a trois autres exposés sur l'OCA au foie international de cette année CongressTM, qui davantage de support le rôle potentiel de ce médicament neuf en traitant PBC.

  • La semaine deux 12, les essais en double aveugle et controlés par le placebo de la phase 2 de l'OCA dans des patients de PBC avec l'ALPE constamment élevée (≥1.5-10x ULN) et la bilirubine <2x ULN, montrée l'OCA ont eu comme conséquence hautement une importante amélioration dans les critères biochimiques de réaction ce qui sont associés à la survie sans greffe améliorée contre le placebo, dans les études de traitement de monothérapie et d'UDCA-combinaison d'OCA.
  • Après avoir expliqué précédemment l'efficacité des doses 10mg et 50mg d'OCA, données comme monothérapie, en réalisant hautement des réductions significatives dans l'ALPE et d'autres marqueurs biologiques, avec le placebo, une prolonge préliminaire et à long terme d'étude a prouvé que la demande de règlement d'OCA a eu comme conséquence une amélioration durable d'ALPE et de toute autre chimie de foie. UDCA a été ajouté dans 11 des patients. Prurit, tandis que répandu semblé pour diminuer dans l'incidence et gravité avec le traitement prolongé.

  • Dans un modèle expérimental de rat de cholestase, le FXR-agonisme a été montré pour remettre la perméabilité iléique et pour diminuer la translocation bactérienne (ce qui est connue pour piloter des complications infectieuses de la cirrhose), montrant potentiellement un rôle protecteur essentiel pour FXR à l'axe d'intestin-foie.