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Obeticholic acido incontra il punto finale composito primario nello studio di fase III

I risultati da uno studio internazionale di fase III presentato oggi al fegato internazionale CongressTM 2014 hanno indicato l'acido obeticholic (OCA) dato ai pazienti che soffrono dalla cirrosi biliare primaria (PBC) a cui precedentemente ha avuto una risposta insufficiente, o hanno non potuti tollerare l'acido ursodeoxycholic (UDCA), i miglioramenti biochimici e clinici significativi prodotti. UDCA è la sola terapia corrente approvata per trattare PBC.

Acido di Obeticholic sia ad una dose di mg 10 che ad una dose di mg 5 titolate a 10 mg, incontrati il punto finale composito primario della prova di raggiungimento dell'attività della fosfatasi alcalina (ALP) del siero di meno di 1,67 volte il limite superiore del normale (ULN), una bilirubina totale entro i limiti normali ed almeno una diminuzione di 15% in ALPE.

La percentuale di pazienti che incontrano il punto finale primario era: 47% nei 10 gruppi di mg OCA e 46% 5-10 nel gruppo di mg OCA contro soltanto 10% nel gruppo del placebo (entrambi i gruppi p<0.0001 della dose). Inoltre, entrambi i gruppi della dose di OCA hanno incontrato i punti finali secondari dei miglioramenti in altri parametri di funzione epatica, compreso la transferasi del gamma-glutamil (GGT), l'amminotransferasi dell'alanina (ALT) e la bilirubina totale.

Presentando questi risultati, il Dott. scientifico Frank Lammert, professore del membro del Comitato di EASL di medicina interna al centro medico di Saarland, Homburg, Germania ha precisato: “Questi risultati di prova indicano che un numero statisticamente maggior dei pazienti OCA-trattati ha raggiunto i criteri di risposta come definiti dal gruppo di studio biliare primario globale della cirrosi. Sappiamo che questi punti finali, a loro volta, sono stati indicati forte negli studi precedenti alla componente con i vantaggi clinici e una prognosi a lungo termine migliore, con un rischio diminuito di trapianto e di morte del fegato.„

“Mentre UDCA è stato la terapia standard di PBC per i 20 anni scorsi, una percentuale significativa di venire a mancare dei pazienti per ottenere una risposta adeguata con questo trattamento, o non può tollerarlo. Quindi abbiamo bisogno di nuove terapie di impedire PBC diventare la cirrosi e l'errore di fegato e questo studio suggerisce che l'OCA abbia il potenziale di essere un avanzamento tanto necessario per questi pazienti,„ il Dott. Frank Lammert ha aggiunto.

PBC è una malattia cronica che soprattutto si presenta in donne. È caratterizzato dalla distruzione dei dotti biliari nel fegato, che a sua volta piombo a fegato che sfregia. Il danno a lungo termine da PBC nel corso degli anni può provocare la cirrosi e l'errore di fegato. Influenze di PBC intorno a 30 persone per milione, con una prevalenza stimata di 12.000 - 15.000 nel Regno Unito. È stato riferito che PBC è più prevalente in alcune zone geografiche, quali l'Europa settentrionale e l'America del Nord.

L'OCA è un nuovo analogo dell'acido biliare (acido 6alpha-ethyl-chenodeoxycholic) ed agonista classe prima del ricevitore nucleare (FXR), che rappresenta il sensore centrale dell'acido biliare in esseri umani. Sta studianda in PBC come pure steatohepatitis analcolico (NASH) ed altre malattie intestinali e del fegato.

Metodologia di studio e dati evento avversi

Questo studio di fase III ha iscritto 217 pazienti con la cirrosi biliare primaria che non era riuscito ad ottenere una risposta adeguata con UDCA, o aveva non potuto tollerarlo. I pazienti sono stati ripartiti con scelta casuale a placebo o ad una di due dosi di OCA, con la dose più bassa titolata all'più ad alta resistenza dopo sei mesi basati sulla risposta clinica. Ai pazienti che potevano tollerare UDCA sono stati permessi continuare su; la dose mediana di UDCA era 15.3mg/kg; 7% dei pazienti erano UDCA-intolleranti. Tutti e tre i gruppi del trattamento sono stati abbinati bene. Età media: 55.8yrs, femmina: 91%, Caucasian: 94%.

Il prurito, generalmente delicato moderare, era il più delle volte l'evento avverso riferito connesso con il trattamento di OCA (placebo: 38%, mg di OCA 10: 68%, titolazione di mg di OCA 5-10: 56%).

Tuttavia, soltanto alcuni pazienti hanno ritirato dovuto il prurito: nessuno nel gruppo del placebo, nei sette (10%) dei pazienti nei 10 gruppi di mg OCA e soltanto in quello (1%) dei pazienti nel gruppo di titolazione di mg di OCA 5-10.

Oltre al prurito, l'incidenza degli eventi avversi era generalmente simile attraverso sia i gruppi del placebo che di OCA (placebo: 90%, mg di OCA 10: 86%, gruppo di titolazione di mg di OCA 5-10: 89%). Gli eventi avversi globali e seri (SAEs) si sono presentati dentro (10%) dei pazienti e, sebbene ci fosse più SAEs nei gruppi del trattamento di OCA, nessuno sono stati considerati relazionati con la droga e non c'erano reticoli evidenti nel SAEs.

I pazienti di PBC hanno elevato tipicamente significativamente i livelli di colesterolo di HDL; le diminuzioni modeste in HDL sono state osservate in entrambi i gruppi della dose di OCA, simili a quelli veduti nei test clinici priori di PBC. Inoltre, le leggere diminuzioni in trigliceridi, ma nessun cambiamento in colesterolo di LDL sono stati osservati nei gruppi della dose di OCA.

Altri nuovi dati avanzano il ruolo di sostegno di acido obeticholic in PBC

Oltre a questi nuovi dati di fase III, ci sono altre tre presentazioni su OCA a fegato internazionale di quest'anno CongressTM, che ulteriore supporto il ruolo potenziale di questa nuova droga nel trattamento del PBC.

  • Due 12 settimana, prova alla cieca, a prove controllate a placebo di fase 2 di OCA nei pazienti di PBC con l'ALPE con insistenza alta (≥1.5-10x ULN) e la bilirubina <2x ULN, indicata l'OCA hanno provocato un miglioramento altamente significativo nei criteri biochimici di risposta quale sono associati con la sopravvivenza senza trapianto migliore contro placebo, sia negli studi di terapia di monoterapia che di UDCA-combinazione di OCA.
  • Precedentemente dimostrando l'efficacia delle dosi 10mg e 50mg di OCA, date come monoterapia, nel raggiungimento delle riduzioni altamente significative di ALPE e di altri indicatori biochimici, rispetto a placebo, un contrassegno aperto, estensione a lungo termine di studio ha indicato che il trattamento di OCA ha provocato un miglioramento durevole in ALPE ed altra chimica del fegato. UDCA si è aggiunto in 11 dei pazienti. Prurito, mentre prevalente sembrato per diminuire nell'incidenza e severità con la terapia continuata.

  • In un modello sperimentale del ratto di colestasi, l'FXR-agonismo è stato indicato per riparare la permeabilità ileale e per fare diminuire lo spostamento batterico (quale è conosciuto per determinare le complicazioni contagiose della cirrosi), potenzialmente mostrante un ruolo protettivo cruciale per FXR nell'asse del intestino-fegato.