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Obeticholic ácido encontra o valor-limite composto preliminar no estudo da fase III

Os resultados de um estudo internacional da fase III apresentado hoje no fígado internacional CongressTM 2014 mostraram o ácido obeticholic (OCA) dado aos pacientes que sofrem da cirrose biliar preliminar (PBC) a que teve previamente uma resposta inadequada, ou foram incapazes de tolerar o ácido ursodeoxycholic (UDCA), melhorias bioquímicas e clínicas significativas produzidas. UDCA é a única terapia aprovada actualmente para tratar PBC.

Ácido de Obeticholic em uma dose do magnésio 10 e em uma dose do magnésio 5 titrated a magnésio 10, encontrado o valor-limite composto preliminar da experimentação de conseguir uma actividade da fosfatase alcalina (ALP) do soro de menos de 1,67 vezes o limite superior do normal (ULN), uma bilirrubina total dentro dos limites normais, e pelo menos uma diminuição de 15% no CUME.

A proporção de pacientes que encontram o valor-limite preliminar era: 47% nos 10 grupos do magnésio OCA e 46% 5-10 no grupo do magnésio OCA contra somente 10% no grupo do placebo (ambos os grupos p<0.0001 da dose). Além, ambos os grupos da dose do OCA encontraram os valores-limite secundários das melhorias em outros parâmetros da função de fígado, incluindo o transferase do gama-glutamyl (GGT), a aminotransferase da alanina (ALT) e a bilirrubina total.

Apresentando estes resultados, o Dr. científico Frank Lammert do membro da comissão de EASL, professor da medicina interna no centro médico da universidade de Saarland, Homburg, Alemanha indicou: “Estes resultados experimentais indicam que um número estatìstica maior de pacientes OCA-tratados conseguiu os critérios da resposta como definidos pelo grupo de estudo biliar preliminar global da cirrose. Nós sabemos que estes valores-limite, estiveram mostrados por sua vez em estudos precedentes fortemente à correlação com benefícios clínicos e um prognóstico a longo prazo melhorado, com um risco reduzido de transplantação e de morte do fígado.”

“Quando UDCA for a terapia padrão de PBC pelos 20 anos passados, uma porcentagem significativa da falha dos pacientes para obter uma resposta adequada com este tratamento, ou é incapaz de tolerá-lo. Nós precisamos conseqüentemente terapias novas de impedir que PBC progrida à falha da cirrose e de fígado, e este estudo sugere que o OCA tenha o potencial ser um avanço tão necessário para estes pacientes, o” Dr. Frank Lammert adicionou.

PBC é uma doença crónica que ocorra primeiramente nas mulheres. É caracterizado pela destruição dos colagogos no fígado, que conduz por sua vez ao fígado que scarring. Dano a longo prazo de PBC ao longo dos anos pode conduzir à falha da cirrose e de fígado. Influências de PBC em torno de 30 povos por milhão, com uma predominância calculada de 12.000 - 15.000 no Reino Unido. Relatou-se que PBC é mais predominante em algumas áreas geográficas, tais como Europa do Norte e América do norte.

O OCA é um analogue novo do ácido de bilis (ácido 6alpha-ethyl-chenodeoxycholic) e agonista da primeiro-em-classe do receptor nuclear (FXR), que representa o sensor central do ácido de bilis nos seres humanos. Está sendo estudado em PBC, assim como steatohepatitis não alcoólico (NASH) e outras doenças do fígado e as intestinais.

Metodologia do estudo e dados adversos do evento

Este estudo da fase III registrou 217 pacientes com cirrose biliar preliminar que não tinha obtido uma resposta adequada com UDCA, ou tinha sido incapaz de tolerá-lo. Os pacientes randomised ao placebo ou a uma de duas doses do OCA, com a dose mais baixa titrated ao mais de grande resistência após seis meses baseados na resposta clínica. Foram permitidos aos pacientes que podiam tolerar UDCA continuar nele; a dose mediana de UDCA era 15.3mg/kg; 7% dos pacientes eram UDCA-intolerantes. Todos os três grupos do tratamento eram bem acompanhados. Idade média: 55.8yrs, fêmea: 91%, Caucasian: 94%.

O Pruritus, geralmente suave para moderar, era mais frequentemente o evento adverso relatado associado com o tratamento do OCA (placebo: 38%, magnésio do OCA 10: 68%, titulação do magnésio do OCA 5-10: 56%).

Contudo, somente alguns pacientes retiraram devido ao pruritus: nenhuns no grupo do placebo, nos sete (10%) dos pacientes nos 10 grupos do magnésio OCA, e em somente esse (1%) dos pacientes no grupo da titulação do magnésio do OCA 5-10.

Independentemente do pruritus, a incidência de eventos adversos era geralmente similar através dos grupos do OCA e do placebo (placebo: 90%, magnésio do OCA 10: 86%, grupo da titulação do magnésio do OCA 5-10: 89%). Os eventos adversos totais, sérios (SAEs) ocorreram dentro (10%) dos pacientes e, embora houvesse mais SAEs nos grupos do tratamento do OCA, nenhuns foram considerados droga-relacionados e não havia nenhum teste padrão aparente no SAEs.

Os pacientes de PBC têm tipicamente níveis de colesterol significativamente elevados de HDL; as diminuições modestas em HDL foram observadas em ambos os grupos da dose do OCA, similares àqueles considerados nos ensaios clínicos prévios de PBC. Além, as diminuições ligeiras nos triglycerides, mas nenhuma mudança no colesterol de LDL foram observadas nos grupos da dose do OCA.

Outros dados novos promovem o papel do apoio do ácido obeticholic em PBC

Além do que estes dados novos da fase III, há outras três apresentações no OCA no fígado internacional CongressTM deste ano, que apoio mais adicional o papel potencial desta droga nova em tratar PBC.

  • A semana dois 12, as experimentações dobro-cegas, placebo-controladas da fase 2 do OCA em pacientes de PBC com o CUME persistente alto (≥1.5-10x ULN) e a bilirrubina <2x ULN, mostrada o OCA conduziram a uma melhoria altamente significativa nos critérios bioquímicos da resposta quais são associados com a sobrevivência transplantação-livre melhorada contra o placebo, nos estudos da terapia do monotherapy e da UDCA-combinação do OCA.
  • Previamente demonstrando a eficácia das doses 10mg e 50mg do OCA, dadas como o monotherapy, em conseguir reduções altamente significativas no CUME e em outros marcadores bioquímicos, comparados com o placebo, uma etiqueta aberta, extensão a longo prazo do estudo mostrou que o tratamento do OCA conduziu a uma melhoria durável no CUME e na outra química do fígado. UDCA foi adicionado em 11 dos pacientes. Pruritus, quando predominante parecido diminuir na incidência e severidade com terapia continuada.

  • Em um modelo experimental do rato da colestase, o FXR-agonismo foi mostrado para restaurar a permeabilidade ileal e para diminuir a translocação bacteriana (qual é sabida para conduzir complicações infecciosas da cirrose), mostrando potencial um papel protector crucial para FXR na linha central do intestino-fígado.