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O estudo fornece a melhor compreensão das patologias intestinais associadas com as doenças herdadas, infecciosas

De “a beira escova” - uma disposição densa embalada dedo-como de projecções chamadas microvilli - tampas as superfícies das pilhas que alinham nossos intestinos.

Os pesquisadores da universidade de Vanderbilt têm descoberto agora como as pilhas intestinais constroem esta estrutura especializada, que é crítica para nutrientes absorventes e defesa contra os micróbios patogénicos. Os resultados, publicados o 10 de abril na pilha do jornal, revelam um papel para moléculas da adesão no conjunto da beira de escova e aumentam nossa compreensão das patologias intestinais associadas com as doenças herdadas e infecciosas.

Micróbios patogénicos que destroem a diarreia da causa da beira de escova e a morte intestinais - um problema particular nas comunidades que não têm fontes de água seguras.

“Sem a inteiramente - beira de escova funcional que tem bastante área de superfície e capacidade de absorção, você não pode sobreviver,” disse Matthew Tyska, Ph.D., professor adjunto da pilha e autor desenvolvente do biologia e o superior do papel da pilha. “Nossas descobertas da ciência básica fornecem uma estrutura pensando sobre como controlar a morfologia de superfície intestinal - e como repará-la.”

Apesar do papel essencial da beira de escova, seu conjunto permaneceu um mistério. Usando a microscopia de elétron da exploração, Tyska e o companheiro pos-doctoral Scott Crawley, Ph.D., seguiram a geração da beira de escova ao longo do tempo em um modelo epitelial da cultura celular.

Encontraram que como os microvilli comece a emergir, eles colam entre si em suas pontas e formam pequeno tenda-como conjuntos. Ao longo do tempo, estes conjuntos vêm incluem cada vez mais microvilli, até que a superfície inteira da pilha esteja coberta por microvilli da altura uniforme.

“Esta era realmente a observação fundamental que causou o resto do projecto - de que estes microvilli saem da superfície e da vara da pilha junto nas pontas,” Tyska disse.

Quando os investigador examinaram pròxima as micrografia de elétron, viram rosca-como as relações que conectam microvilli em suas pontas. Um de seu tecido intestinal imaged dos colaboradores e encontrado as mesmas relações - uma “Web das conexões” entre os microvilli, Tyska disse.

“Nós éramos entusiasmado pela ideia que a adesão física entre microvilli pôde fornecer a força motriz para crescer e firmemente embalar a beira de escova,” Tyska dissemos.

Os investigador suspeitaram que as proteínas na família do cadherin - as moléculas cálcio-dependentes da adesão que permitem que as pilhas colem junto - puderam negociar a interacção entre microvilli. Tinham usado previamente tecnologias do proteomics para definir todas as proteínas na beira de escova isolada. A lista incluiu dois candidatos para a adesão microvillar da ponta: protocadherin-24 e mucin-como o protocadherin.

Em uma série de estudos, a equipe demonstrou que estes dois cadherins têm um papel em colar microvilli junto. A redução experimental de protocadherin-24 no modelo da cultura celular destruiu a beira de escova. Os Microvilli ainda formaram, mas não foram embalados firmemente e tiveram comprimentos variáveis.

“É sida sempre uma pergunta como os microvilli conseguem este comprimento notàvel uniforme,” Tyska disse. “Agora olha como a solução é simples - obtêm amarrados junto nas pontas e uma não pode obter após outra. É realmente directa.”

Em experiências bioquímicas, os pesquisadores descobriram que as moléculas do cadherin interagiram com as duas proteínas dentro dos microvilli - uma proteína do motor conectada ao cytoskeleton da pilha e uma proteína do adaptador chamaram o harmonin. Estas conexões foram exigidas para a localização dos cadherins às pontas microvillar.

Interessante, o harmonin tinha sido estudado por outros investigador para seu papel em ligar saliências na pilha de cabelo da orelha interna - uma estrutura sensorial envolvida na audição. Mutações genéticas que desabilitam a síndrome de Usher da causa do harmonin, um formulário da surdo-cegueira herdada. Os pacientes com síndrome de Usher igualmente caracterizaram deficientemente a doença intestinal.

Tyska e seus colegas realizaram que as mutações do harmonin puderam interromper a adesão microvillar intestinal da ponta complexa e desestabilizar a beira de escova. Em um harmonin faltante do rato, um modelo da doença de Usher, não encontraram a beira de escova deficientemente formada em algumas peças dos intestinos e a nenhuma beira de escova em outras áreas.

“Nós pensamos que os pacientes com Usher que a doença tem provavelmente as edições com ultrastructure da beira de escova que estão causando problemas com homeostase e os estão conduzindo aos sintomas intestinais,” Tyska disseram.

“Fazendo a descoberta inicial da microscopia de elétron, definindo o mecanismo molecular e então conectando o à doença humana - de que é um hat-trick científico,” disse.

Tyska e seus colegas estão explorando se um complexo adesivo similar guia o conjunto de estruturas da beira de escova em outros tecidos epiteliais, tais como os rins.