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Alnylam anuncia nuevos resultados preclínicos con DC para que ALN-CC5 trate enfermedades complemento-mediadas

Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), una compañía de cabeza de la terapéutica de RNAi, hoy anunciados nuevos resultados preclínicos con su Candidato (DC) a ALN-CC5, un componente de alcance terapéutico de investigación subcutáneo administrado C5 del Revelado del complemento de RNAi en el revelado para el tratamiento de enfermedades complemento-mediadas. Estos resultados fueron presentados en la Conferencia Internacionalth 7 sobre la Terapéutica del Complemento que era sujetada el 6-11 de junio de 2014, en Olympia, Grecia. Los Nuevos datos demuestran que ALN-CC5 llevó a una precipitación hasta 98,7% del suero C5 y a una inhibición hasta 96,8% de la actividad de complemento en primates no humanos (NHP) con la administración subcutánea semanal de la dosis. Alnylam cree que ALN-CC5 - parte de la estrategia del producto de “Alnylam 5x15” de la compañía - podría representar un nuevo enfoque para el tratamiento de enfermedades complemento-mediadas, con un perfil potencialmente competitivo comparado con terapia intravenoso administrada del anticuerpo monoclonal anti-C5. ALN-CC5 utiliza la tecnología Aumentada de la Química-GalNAc-conjugación de la Estabilización (ESC) de la compañía, que activa la dosificación subcutánea con potencia y durabilidad creciente y un índice terapéutico amplio. Las conjugaciones Salida-GalNAc son una plataforma clínico validada basada en resultados preliminares recientes del estudio de la Fase 1 del programa del ALN-AT3 de la compañía en el revelado para el tratamiento de la hemofilia. La compañía está en el carril para limar su equivalente de ALN-CC5 IND o del IND a finales de 2014, y ahora está conduciendo que prevee presentar resultados clínicos iniciales a mediados de 2015.

“Estos nuevos datos preclínicos con nuestro Candidato recientemente seleccionado del Revelado a ALN-CC5 demuestran la precipitación potente C5 y la inhibición robusta de la actividad de complemento en NHPs con la dosificación subcutánea semanal. Creemos que éstos son resultados prometedores puesto que sobre la inhibición del 80% de la actividad de complemento se ha mostrado para ser asociado a la ventaja clínica. Además, los estudios comparativos en un modelo de la artritis del ratón mostraron ALN-CC5 para ser tan efectivos como un anticuerpo anti-C5 en reducir actividad de la enfermedad, demostrando un papel necesario y suficiente de C5 hígado-expresado en enfermedad complemento-mediada localizada,” dijo a Akshay Vaishnaw, M.D., Ph.D., Vicepresidente Ejecutivo y Director Médico de Alnylam. “ALN-CC5 emplea nuestra plataforma de la conjugación Salida-GalNAc-siRNA que se ha validado recientemente en datos preliminares de estudios humanos y donde observamos otro aumento décuplo en potencia con respecto a estudios en NHPs. Por Consiguiente, creemos que estamos viendo la aparición de un perfil terapéutico que obliga para ALN-CC5, que podría hacerlo competitivo con terapia del anticuerpo monoclonal anti-C5. Observamos hacia adelante a limar un IND o IND-equivalente a finales de este año, y ahora estamos conduciendo que preveemos presentar resultados clínicos iniciales a mediados de 2015.”

En una presentación titulada “RNAi-Medió C5 Que Imponía Silencio para la Inhibición del Complemento,” los científicos de Alnylam presentó nuevos datos preclínicos con ALN-CC5. En estudios de NHP, dosis subcutáneas semanales de ALN-CC5 en 5 mg/kg llevados a la precipitación del suero C5 de hasta 98,7% (medio de 97,9 +/- 0,7%), así como la inhibición de la actividad de complemento de hasta 91,3% (medio de 84,9 +/- 7,1%) por análisis hemolítico de la actividad del suero y hasta 96,8% (medio de 94,6. +/- 1,8%) por ELISA alternativo del camino (CAP) del complemento. De Acuerdo con los datos de translación humanos tempranos para Salida-GalNAc conjuga, semanario que dosifica en menos se prevee que de 1 mg/kg dé lugar a efectos similares en seres humanos. El efecto inhibitorio observado hacia actividad de complemento es notable puesto que sobre el nivel del 80% de inhibición del complemento se ha mostrado para rendir la ventaja clínica en el hemoglobinuria nocturno paroxismal (PNH) basado en datos publicados con el eculizumab, un anticuerpo monoclonal intravenoso administrado que ate al suero C5 (Hillmen y otros, MED 2004, 350:552-559 de N Inglés J). La compañía está continuando la dosificación en el estudio del primate para explorar regímenes de dosificación subcutáneos dos veces-mensuales y una vez que-mensuales, y la prevee señalar datos preclínicos adicionales a finales de este año. Además, los estudios ines vitro de la reconstitución en suero humano fueron realizados para evaluar los efectos escasamente de la dosis del anticuerpo monoclonal del potencial anti-C5 (anti-C5 mAb) de ALN-CC5. Específicamente, en el suero en el cual C5 fue reducido hasta el 5% de normal (es decir, un nivel correspondiente a la precipitación C5 del 95% con RNAi), la concentración de anti-C5 mAb requerido para lograr la inhibición del 80% de la actividad hemolítica fue encontrada para ser el doblez reducido aproximadamente 20. Este requisito más inferior de la concentración podía reducir requisitos frecuentes de la dosis y los altos costos de la terapia del anticuerpo anti-C5. Finalmente, los resultados fueron presentados de un estudio que comparaba dosis subcutáneas de ALN-CC5 a un alto, dosis intravenoso administrada de un anti-C5 mAb en un modelo inducido anticuerpo de la artritis del anti-colágeno (CAIA) del ratón. Los Resultados mostraron que la precipitación C5 con ALN-CC5 era tan efectiva como el anticuerpo anti-C5 en reducir actividad clínica de la enfermedad, con ambos tratamientos dando por resultado una reducción del aproximadamente 80% en muesca clínica de la actividad de la enfermedad. Por Otra Parte, ALN-CC5 mantuvo su efecto de la precipitación hacia C5 después del tratamiento (LPS) del lipopolysaccharide, mostrando la capacidad de RNAi a la inducción embotada de C5 como parte de una reacción inflamatoria. Estos resultados demuestran que la precipitación de C5 hígado-derivado debe ser completo suficiente lograr un efecto terapéutico, y muestran la ausencia de un papel importante de la producción local del complemento en este modelo de la enfermedad.

“El sistema de complemento se desarrolló como parte del sistema inmune natural y desempeña un papel dominante en defensas del ordenador principal. Dysregulation del sistema de complemento puede llevar a las complicaciones serias en una amplia gama de enfermedades humanas incluyendo el hemoglobinuria nocturno paroxismal, síndrome urémico hemolítico anormal, y optica del neuromyelitis,” dijo la Colina de Anita, MBChB (Hons), MRCP, FRCPath, el Ph.D., el Hematólogo del Consultor para la Confianza de NHS de los Hospitales de Enseñanza de Leeds, REINO UNIDO, y al Conferenciante Mayor Honorario en la Universidad de Leeds. “Estos datos preclínicos muy Me animo que muestran la precipitación potente y duradera del suero C5 con la inhibición robusta de la actividad de complemento usando un RNAi subcutáneo administrado terapéutico. Si estos resultados se pueden ampliar a la configuración clínica, creo que podrían representar una estrategia terapéutica atractiva y una nueva opción potencial del tratamiento para los pacientes con enfermedades complemento-mediadas.”

Fuente: Alnylam Pharmaceuticals, Inc.