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Os cientistas de Rice University aplicam a teoria nova para aprender como e porque as pilhas se diferenciam

Como uma célula estaminal decide que trajecto a tomar? Em uma maneira, é até a sabedoria da multidão.

O ADN em uma célula estaminal pluripotent é bombardeado com as ondas das proteínas cuja cotovelada do refluxo e do fluxo a pilha para o sangue se tornando, o osso, a pele ou os órgãos. Uma teoria nova por cientistas em Rice University mostra que a viagem da pilha é nem processo passo a passo simples nem toda aleatória.

O biólogo teórico Peter Wolynes e o escaninho Zhang do companheiro pos-doctoral expor para criar uma ferramenta matemática para analisar grandes, redes realísticas do gene. Como um bônus, seu estudo do aberto-acesso a ser publicado esta semana pelas continuações da Academia Nacional das Ciências ajudou-as a compreender que o processo por que as células estaminais se diferenciam é um problema do muito-corpo.

o “Muito-corpo” refere os sistemas físicos que envolvem interacções entre um grande número partículas. Os cientistas supor que estes muitos corpos conspiram ter uma função em cada sistema, mas o “problema” está figurando para fora apenas o que essa função é. Na nova obra, estes corpos consistem não somente nos milhares de proteínas expressadas por células estaminais embrionárias mas igualmente pelos locais obrigatórios do ADN que conduzem aos laços de feedback e aos outros “attractors” que alertam a pilha para se mover de uma de estado estacionário para o seguinte até que alcance uma configuração final.

Para testar sua ferramenta, os pesquisadores olhados os papéis de oito proteínas chaves e como aumentam e caem em número, ligam e se desatam ao ADN e se degradam durante a diferenciação de célula estaminal. Embora as interacções não podem sempre seguir um trajecto preciso, seu teste padrão geral conduz inevitàvel ao resultado desejado pela mesma razão que uma costa dos ácidos aminados se dobrará inevitàvel na proteína apropriada: porque a paisagem dita que seja assim.

Wolynes chamou a nova obra “estilizou,” modelo simplificado significado dar uma vista geral geral mas exacta de como as redes da pilha funcionam. Tem com base em uma teoria que formou em 2003 com Masaki Sasai da universidade de Nagoya mas leva em consideração agora o facto de que não um mas muitos genes pode ser responsáveis para mesmo uma única decisão em um processo celular.

“Este é o que o escaninho figurado para fora, esse poderia generalizar nossos 2003 que o modelo a ser muito mais realístico sobre como diversas proteínas diferentes ligam ao ADN a fim o girar de ligar/desligar,” Wolynes disse.

Uma aproximação teórica rigorosa para determinar os caminhos e as taxas da transição entre estados constantes era igualmente importante, Zhang disse. “Isto é crucial para compreender o mecanismo como a diferenciação de célula estaminal ocorre,” do ele disse.

Wolynes disse que porque a célula estaminal é estocástica - isto é, seu destino não é predeterminado -- “nós tivemos que perguntar porque um gene não lança constantemente aleatòria de um estado a um outro estado. Este papel descreve pela primeira vez como nós podemos, para um circuito consideravelmente complicado, para figurar lá fora somos somente determinados períodos durante que o lançamento pode ocorrer, seguindo um caminho bem definido da transição.”

Em modelos precedentes de redes do gene, “em vez da focalização em proteínas realmente ligar ao ADN, apenas dizem, “bem, é um determinado nível elevado desta proteína ou de baixo nível dessa proteína, “” Wolynes disse. “No início, isso soa mais fácil de estudar porque você pode medir quanto o you've da proteína obteve. Mas você não sabe sempre se é limitado. Tornou-se cada vez mais claro que a taxa de proteína que liga ao ADN joga um papel importante na expressão genética, particularmente em sistemas eucarióticas.”

A noção que os efeitos do muito-corpo existiram mesmo nas pilhas começou em 1942 quando o cientista britânico C.H. Waddington estabeleceu a ideia de uma paisagem epigenética para células estaminais como uma maneira de descrever porque as pilhas pluripotent nos embriões são destinadas para transformar no osso, músculo e todas as partes restantes do corpo - mas não gire para trás. Waddington comparou os trajectos das pilhas aos mármores que rolam à parte inferior de um vale.

Esse conceito soou verdadeiro a Wolynes. Sua teoria da paisagem da energia tornou-se chave à dobradura de proteína compreensiva, embora essa teoria considerasse a paisagem como um funil um pouco do que um vale. “Waddington disse que como uma pilha se torna um embrião e além, se transforma muitos tipos diferentes das pilhas,” Wolynes disse. “Aquelas pilhas puderam ramificar fora e diferenciar-se mais, mas não vão tipicamente para trás ao estado original e não começam sobre.

“Sua analogia - a ideia da queda para baixo através de um vale - retrocedida ao redor por muito tempo, mas era duros fazê-lo matematicamente preciso. Em seu tempo, não souberam sobre o ADN,” Wolynes disse.

Na energia e em paisagens epigenéticas, Wolynes disse, o de estado estacionário na parte inferior é um attractor. “Significa onde quer que você parte de, você termina atraído acima a esse mesmo lugar,” disse. “Nas redes genéticas, coisas como testes padrões firmemente de oscilação podem igualmente ser considerados os attractors.”

Uma vez que os biólogos começaram a compreender interruptores genéticos no ADN, a imagem inteira tornou-se mais complicada, disse. “A paisagem agora tem que incorporar as partes activas do ADN que estão tentando decidir de se girar este gene sobre ou de que gene fora. Nos anos 50, nós aprendemos como os genes fizeram decisões com base em sua produção de proteínas. Estas proteínas actuam então para trás nos mesmos genes em um tipo do laço de feedback.”

Os laços permitem que os genes permaneçam activos para distante mais longo do que tomaria uma proteína simplesmente para ligar ou se desatar a uma secção do ADN. Nas equações dos pesquisadores, os laços transformam-se os attractors que ajudam a regular a transformação da pilha e podem ser traçados na paisagem do muito-corpo.

Analisar a dinâmica acoplada de todas estas reacções químicas em uma pilha poderia ser feita pela força brutal, disse ele, mas o custo computacional seria enorme. Assim a equipe do arroz decidiu tomar uma aproximação da grande-imagem baseada no trabalho mais adiantado de Wolynes. Aconteceu assim que os modelos teóricos resultantes de células estaminais embrionárias combinaram agradàvel com o que os experimentalists tinham visto em seus estudos.

Por exemplo, os modelos explicaram as flutuações que os experimentalists tinham observado na expressão de um regulador mestre, uma proteína chamada nanog, e seu papel importante em manter o pluripotency de uma pilha. As células estaminais transportam-se de uma de estado estacionário ao seguinte em suas viagens; em seus cálculos, encontraram muito de mais alto nível da expressão genética do nanog no que chamaram SC1, a célula estaminal básica, do que em SC2, uma célula estaminal que se movesse para o segundo de estado estacionário. Isto combinou que experiências tinham medido, os pesquisadores disse.

“Este é ainda apenas um começo,” Wolynes disse. “Nós estamos olhando células estaminais embrionárias agora, mas um dia nós queremos tratar o programa desenvolvente completo dos organismos com as centenas de genes. Nós podemos ver como este a matemática pode escalar até esse regime.”