La Tirossina può sormontare gli effetti mutati del recettore ormonale della tiroide

Da Eleonor McDermid, Reporter Senior dei medwireNews

I Pazienti con una mutazione nel gene del α del recettore ormonale della tiroide (THRA) quel pregiudica sia il recettore ormonale della tiroide (TR) α1 che le varianti della proteina α2 hanno simili caratteristiche ai pazienti con le mutazioni che pregiudicano soltanto la variante α1, riferiscono i ricercatori.

Simile ai pazienti con le mutazioni che pregiudicano TRα1, i tre pazienti in questo studio hanno avuti livelli normali di ormoni tiroidei di circolazione, eppure hanno sviluppato i sintomi indicativi di ipotiroidismo nell'infanzia ed il trattamento con tirossina da un'età giovane ha migliorato i loro sintomi.

Studi l'autore Krishna Chatterjee (l'Ospedale di Addenbrooke, Cambridge, REGNO UNITO) ed i colleghe dicono che la consapevolezza delle funzionalità di questa circostanza “dovrebbe permettere all'identificazione ed al trattamento iniziali di altri pazienti, che sarebbero di importanza particolare se il trattamento della tirossina risulta essere ampiamente utile per questo disordine.„

I tre pazienti - una madre e due figli - hanno avuti un'alanina alla sostituzione della valina (Ala263Val) a codone 263 di THRA nella sequenza comune sia le varianti a TRα1 che a TRα2. Questa mutazione non era assente nel padre o in un terzo figlio, nessuno di chi ha avuto sintomi di ipotiroidismo.

Sebbene abbiano livelli normali dell'ormone tiroideo, una volta non trattati con tirossina per 6 settimane, i pazienti commoventi hanno avuti rapporti anormalmente bassi di tirossina a T3 (l'intervento concreto dell'ormone tiroideo) ed ai bassi livelli di T. inverso.3

Gli studi In vitro hanno indicato che il mutante TRα1 di Ala263Val aveva ridotto significativamente legare a T3 e un effetto diminuito sulla trascrizione dei geni dell'obiettivo, che è stata sormontata alle più alte concentrazioni3 di T.

Nei pazienti, il mutante TRα1 di Ala263Val è stato espresso con TRα1 normale, ma la sua presenza ha provocato una riduzione globale della trascrizione dei geni dell'obiettivo (inibizione dominante-negativa). Tuttavia, le alte concentrazioni di T3 hanno invertito questo effetto, sia in vitro che in ex vivo celle mononucleari paziente-derivate di sangue periferico, spieganti perché il trattamento della tirossina ha alleviato i sintomi nei tre pazienti.

Al Contrario, il mutante TRα2 di Ala263Val è sembrato simile al modulo selvaggio tipo, avendo poca attività trascrizionale ed attività dominante-negativa debole agli alti livelli.

I tre pazienti avevano ritardato la crescita e sviluppo, la costipazione e la macrocefalia ed entrambi i figli hanno avuti incoordination del motore. Tutti I pazienti hanno avuti una volta ispessita del cranio e, quando non cattura la tirossina, notevolmente avevano diminuito il dispendio energetico di riposo con i livelli aumentati di chinasi della creatina del muscolo scheletrico. Quando hanno ricominciato la tirossina, il loro dispendio energetico di riposo aumentato, livelli della lipoproteina a bassa densità è caduto e la chinasi della creatina è diminuito in due pazienti.

I ricercatori egualmente notano che i loro pazienti hanno avuti “i numerosi tag e mole dell'interfaccia„, simile ai pazienti con le mutazioni TRα1. Sebbene anche presente nella popolazione in genere, suggeriscono questa “potrebbe essere una caratteristica supplementare del disordine, sebbene la sua assenza non escludesse la diagnosi.„

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