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Les chercheurs débloquent le secret derrière l'activation des protéines de Ras

Les chercheurs de laboratoire de Berkeley aident à constater qu'on a pensé que ce qui est le bruit est un facteur important de signalisation

Une découverte de découverte dans la façon dont les cellules vivantes traitent et répondent à l'information chimique pourrait aider l'avance le développement des demandes de règlement pour un grand nombre de cancers et d'autres troubles cellulaires qui ont étée résistants au traitement. Une collaboration internationale des chercheurs, aboutie par des scientifiques avec le ministère de l'énergie des États-Unis (DOE) le laboratoire national de Lawrence Berkeley (laboratoire de Berkeley) et l'Université de Californie (UC) Berkeley, ont débloqué le secret derrière l'activation de la famille de Ras des protéines, d'un des la plupart des éléments importants des réseaux de signalisation cellulaires dans la biologie et des gestionnaires importants des cancers qui sont parmi le plus difficile à traiter.

« Ras est une famille des protéines membrane-ancrées dont l'activation est une opération critique dans la signalisation cellulaire, mais presque tout que nous savons la façon dont Ras des signes sont activés a été dérivé des analyses en vrac, en solution ou en cellules sous tension, en lesquelles des informations sur le rôle de l'environnement de membrane et n'importe quoi au sujet de la variation parmi différentes molécules sont détruites, » dit des vergers de geai, un pharmacien avec la Division matérielle des biosciences du laboratoire de Berkeley et le service de chimie d'Uc Berkeley. « Utilisant une plate-forme de choix de supporter-membrane, nous pouvions réaliser des études uniques de molécule de l'activation de Ras dans un environnement de membrane et découvrir un mécanisme neuf étonnant cependant que la signalisation de Ras est activé par le fils des protéines (SOS) de Sevenless. »

Les vergers, qui est également un chercheur (HHMI) de Howard Hughes Medical Institute, est l'auteur correspondant d'un papier en la Science qui enregistre cette découverte. Le papier est intitulé « activation de Ras par SOS : Règlement allostérique par dynamique modifiée de variation. » Les auteurs importants étaient système de roquette d'artillerie légère Iversen et Hsiung-Lin Turquie, les deux membres de l'organisme de recherche des vergers au moment de l'étude. Voir ci-dessous pour une liste complète de co-auteurs et de leurs affiliations institutionnelles.

Les réseaux de signalisation cellulaires des cellules vivantes commencent par les protéines réceptrices demeurant sur la surface des cellules qui trouvent et agissent l'un sur l'autre avec l'environnement. Des signes de ces récepteurs sont transmis aux réseaux chimiques dans la cellule qui traitent l'information entrante, prennent des décisions, et dirigent des activités cellulaires suivantes.

« Bien que les réseaux de signalisation cellulaires exécutent des opérations logiques comme un microprocesseur d'ordinateur, ils ne fonctionnent pas de la même manière, » les vergers indique. « Les différentes opérations de calcul dans un ordinateur normal sont déterministes ; les résultats sont déterminés par les entrées. Pour les réactions chimiques qui composent un réseau de signalisation cellulaire, cependant, les résultats de niveau moléculaire sont définis par des probabilités seulement. Ceci signifie que la même entrée peut mener à différents résultats. »

Pour les réseaux de signalisation cellulaires concernant un grand nombre de molécules de protéine, les résultats peuvent être directement déterminés par le procédé de l'établissement d'une moyenne. Quoique le comportement d'une protéine individuelle soit intrinsèquement variable, le comportement moyen à partir d'un grand groupe de protéines identiques est avec précision déterminé par des probabilités de niveau moléculaire. L'activation de Ras dans une cellule vivante, cependant, concerne relativement un petit nombre de molécules de SOS, le rendant impossible de faire la moyenne du comportement variable des différentes molécules. Cette variation désigné sous le nom du « bruit » stochastique et a été largement vue par des scientifiques comme une erreur qu'une cellule doit surmonter.

« Notre étude a prouvé que, en fait, un aspect important du signe de SOS qui active Ras est codé dans le bruit, » dit des vergers. « Les variations dynamiques de la protéine entre différentes conditions d'activité transmettent l'information, que les moyens nous ont trouvé un couplage de réglementation dans une réaction de signalisation de protéine qui est entièrement basée sur la dynamique, sans n'importe quelle trace du signe étant vu dans le comportement moyen. »

Le Ras Enigma

Les protéines de Ras sont des éléments essentiels des réseaux de signalisation qui règlent la prolifération cellulaire, la différenciation et la survie. Les mutations en gènes de Ras étaient les premières altérations génétiques spécifiques liées aux cancers humains et on l'estime maintenant que presque un tiers de tous les cancers humains peut être tracé à quelque chose qui est mal assortie à l'activation de Ras. La signalisation défectueuse de Ras a été également citée comme un facteur de contribution à d'autres maladies, y compris le diabète et les troubles immunologiques et inflammatoires. En dépit de cette longue histoire d'association identifiée avec des cancers et d'autres maladies, les protéines de Ras ont été le « ONU-druggable aboubé, » en grande partie parce que leur mécanisme d'activation a été mal compris.

Un barrage de route à comprendre la signalisation de Ras est que les membranes auxquelles les protéines de Ras sont jeu ancré par rôle principal dans leur activation par échange de SOS factorise. L'activité de SOS consécutivement était censée pour être allosterically réglementée par des interactions de protéine et de membrane, mais ceci a été déduit des études biologiques de cellules plutôt que des observations directes. Pour une meilleure compréhension de la façon dont l'activation de Ras par SOS est réglée, les scientifiques doivent observer différentes molécules de SOS agir l'un sur l'autre avec Ras dans un environnement de membrane. Cependant, les environnements de membrane ont traditionnellement présenté un défi expérimental raide.

Les vergers et son organisme de recherche ont surmonté ce défi avec le développement des choix supportés de membrane construits hors des couches de lipide incluses avec les configurations fixes des nanostructures en métal et assemblées sur un substrat de silice. Les constructions métalliques tiennent compte de l'écartement réglé des protéines et d'autres molécules cellulaires mises sur les membranes. Ceci permet aux membranes pour servir de plate-forme aux analyses qui peuvent être employées pour observer en temps réel l'activité des molécules uniques.

« Dans ce cas, notre membrane supportée nous a permise de renfermer différentes molécules de SOS dans les corrections nanofabricated qui ont enfermé toutes les molécules membrane-associées de Ras qu'elles ont activées, » des vergers dit. « Ceci nous a à leur tour permis de surveiller la cotisation individuelle de chaque molécule dans l'ensemble et d'indiquer comment les passages dynamiques de différentes molécules ont codé l'information qui est détruite à la moyenne. »

Ce qui est la collaboration découverte ce règlement de SOS est basé sur la dynamique des variations stochastiques distinctes entre l'activité différente déclare que les dernières approximativement 100 secondes mais n'apparaissent pas aux moyennes d'ensemble. Ces variations longévitales fournissent le mécanisme du règlement de SOS et de l'activation allostériques de Ras.

« Le règlement allostérique du SOS déduit des études biochimiques biologiques et en vrac de cellules est clairement absent dans des études uniques directes de molécule, » les vergers indique. « Ceci signifie que quelque chose qui a été impliquée pour exister prouvé pour être manquante quand nous avons fait une expérience qui l'a expressément mesuré. Les variations dynamiques que nous avons observées dans le système marqué avec le règlement allostérique prévu, et modélisation théorique suivante confirmée que de telles variations stochastiques peuvent provoquer des effets en vrac connus. »

Comprenant le rôle des variations dynamiques stochastiques en tant que mécanismes de transduction de signalisation pour des protéines de Ras, a pu indiquer la voie neuf et des traitements efficaces pour les cancers motivés par Ras et d'autres troubles cellulaires. En leur papier de la Science, les collaborateurs également expriment leur conviction que le mécanisme dynamique de variations qu'ils ont découvert n'est pas seul aux protéines de Ras mais pourraient s'appliquer à une large gamme d'autres protéines cellulaires de signalisation.

« La raison ce mécanisme n'a pas été rapportée avant que soit qu'aucune expérience précédente ne pourrait l'avoir indiqué, » les vergers dise. « Toutes les expériences précédentes sur ce système - et la plupart des autres d'ailleurs - étaient en moyenne comportement basé. Choisissez seulement les mesures de molécule qui peuvent regarder toutes les molécules dans le système sont capables d'indiquer ce type d'effet, que nous pensons pouvons s'avérer très importants dans le fonctionnement des systèmes de signalisation de cellules vivantes. »