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I ricercatori aprono il segreto dietro l'attivazione delle proteine di Ras

I ricercatori del laboratorio di Berkeley contribuiscono a trovare che che cosa è stato creduto per essere il disturbo è un fattore importante di segnalazione

Una scoperta dell'innovazione in come le celle viventi elaborano e rispondono ad informazioni chimiche potrebbe aiutare l'avanzamento lo sviluppo dei trattamenti per tantissimi cancri ed altri disordini cellulari che sono stati resistenti alla terapia. Una collaborazione internazionale dei ricercatori, piombo dagli scienziati con il Dipartimento per l'energia di Stati Uniti (DOE) il laboratorio nazionale del Lawrence Berkeley (laboratorio di Berkeley) e l'università di California (UC) Berkeley, ha aperto il segreto dietro l'attivazione della famiglia di Ras delle proteine, di una delle componenti più importanti delle reti di segnalazione cellulari nella biologia e dei driver importanti dei cancri che sono fra il più difficile trattare.

“Ras è una famiglia delle proteine membrana-ancorate di cui l'attivazione è una tappa critica nella segnalazione cellulare, ma quasi tutto che sappiamo circa come i segnali di Ras sono attivati è stato derivato dalle analisi in serie, in soluzione o in celle in tensione, in cui le informazioni sul ruolo dell'ambiente della membrana e su qualche cosa circa la variazione fra le diverse molecole sono perse,„ dice i boschetti di Jay, un chimico con divisione fisica delle scienze biologiche del laboratorio di Berkeley e l'instituto di chimica di Uc Berkeley. “Facendo uso di una piattaforma di schiera della supportare-membrana, potevamo svolgere i singoli studi della molecola sull'attivazione di Ras in un ambiente della membrana e scoprire un nuovo meccanismo sorprendente comunque che la segnalazione di Ras è attivata dal figlio delle proteine (SOS) di Sevenless.„

I boschetti, che è egualmente un ricercatore (HHMI) di Howard Hughes Medical Institute, è l'autore corrispondente di un documento nella scienza che riferisce questa scoperta. Il documento è intitolato “attivazione di Ras dal SOS: Regolamento Allosteric dalla dinamica alterata di fluttuazione.„ Gli autori principali erano Lars Iversen e Hsiung-Lin Tu, entrambi i membri del gruppo di ricerca dei boschetti ai tempi dello studio. Vedi sotto per una lista completa dei co-author e delle loro affiliazioni istituzionali.

Le reti di segnalazione cellulari delle celle viventi cominciano con le proteine di ricevitore che risiedono sulla superficie delle cellule che individuano ed interagiscono con l'ambiente. I segnali da questi ricevitori sono trasmessi alle reti chimiche all'interno della cella che elaborano le informazioni ricevute, prendono le decisioni e dirigono le attività cellulari successive.

“Sebbene le reti di segnalazione cellulari realizzino le operazioni logiche come un microprocessore del computer, non funzionano allo stesso modo,„ i boschetti dice. “I diversi punti di calcolo in un computer standard sono deterministici; il risultato è determinato dagli input. Per le reazioni chimiche che compongono una rete di segnalazione cellulare, tuttavia, i risultati livellati molecolari sono definiti dalle probabilità soltanto. Ciò significa che lo stesso input può piombo ai risultati differenti.„

Per le reti di segnalazione cellulari che comprendono tantissime molecole di proteina, il risultato può direttamente essere determinato tramite il trattamento di fare la media. Anche se il comportamento di una proteina determinata è intrinsecamente variabile, il comportamento medio da un grande gruppo di proteine identiche è determinato precisamente dalle probabilità livellate molecolari. L'attivazione di Ras in una cella vivente, tuttavia, comprende un numero relativamente piccolo delle molecole di SOS, rendente lo impossible fare la media il comportamento variabile di diverse molecole. Questa variazione si riferisce a come “disturbo„ stocastico ed ampiamente è stata osservata dagli scienziati come un errore che una cella deve sormontare.

“Il nostro studio ha indicato che, infatti, un aspetto importante del segnale di SOS che attiva Ras è codificato nel disturbo,„ dice i boschetti. “Le fluttuazioni dinamiche della proteina fra gli stati di attività differenti trasmettono le informazioni, che i mezzi noi hanno trovato un accoppiamento regolatore in una reazione di segnalazione della proteina che interamente è basata sulla dinamica, senza alcuna traccia del segnale che è veduto nel comportamento medio.„

Il Ras Enigma

Le proteine di Ras sono componenti essenziali delle reti di segnalazione che gestiscono la proliferazione, la differenziazione e la sopravvivenza cellulari. Le mutazioni nei geni di Ras erano le prime alterazioni genetiche specifiche collegate ai cancri umani ed ora è stimato che quasi un terzo di tutti i cancri umani possa essere rintracciato a qualcosa che va male con l'attivazione di Ras. La segnalazione difettosa di Ras egualmente è stata citata come un fattore di contributo ad altre malattie, compreso il diabete ed i disordini immunologici ed infiammatori. Malgrado questa lunga storia dell'associazione riconosciuta con i cancri ed altre malattie, le proteine di Ras sono state “non--druggable definito,„ in gran parte perché il loro meccanismo di attivazione è stato capito male.

Un blocco stradale a capire la segnalazione di Ras è che le membrane a cui le proteine di Ras sono gioco ancorato un il ruolo principale nella loro attivazione con lo scambio di SOS scomponga. L'attività di SOS a sua volta è stata creduta allosterically per essere regolamentata con le interazioni della membrana e della proteina, ma questa è stata dedotta dagli studi biologici delle cellule piuttosto che le osservazioni dirette. Per una migliore comprensione di come l'attivazione di Ras dal SOS è regolamentata, gli scienziati devono osservare le diverse molecole di SOS interagire con Ras in un ambiente della membrana. Tuttavia, gli ambienti della membrana hanno presentato tradizionalmente una sfida sperimentale rigida.

I boschetti ed il suo gruppo di ricerca hanno sormontato questa sfida con lo sviluppo delle schiere di supporto della membrana costruite dai livelli del lipido inclusi con i reticoli fissi dei nanostructures del metallo e montati su un substrato della silice. Le costruzioni metalliche tengono conto il gioco controllato delle proteine e di altre molecole cellulari collocate sulle membrane. Ciò permette affinchè le membrane servisca da piattaforma per le analisi che possono essere usate per osservare in tempo reale l'attività di singole molecole.

“In questo caso, la nostra membrana di supporto ha permesso che noi rinchiudessimo le diverse molecole di SOS nelle toppe nanofabricated che hanno intrappolato tutte le molecole membrana-associate di Ras hanno attivato,„ boschetti dice. “Questo a sua volta ha permesso che noi riflettessimo il contributo determinato di ogni molecola nell'insieme e rivelassimo come le transizioni dinamiche di diverse molecole hanno codificato le informazioni che sono perse nella media.„

Che cosa la collaborazione scoperta è quel regolamento di SOS è basato sulla dinamica delle fluttuazioni stocastiche distinte fra attività differente specifica che gli ultimi che circa 100 secondi ma non rivelano nelle medie di insieme. Queste fluttuazioni longeve forniscono il meccanismo del regolamento di SOS e dell'attivazione allosteric di Ras.

“Il regolamento allosteric del SOS dedotto dagli studi biochimici biologici ed in serie delle cellule è cospicuamente assente nei singoli studi diretti della molecola,„ i boschetti dice. “Questo significa che qualcosa che sia stato arguito per esistere è risultato mancare quando abbiamo fatto un esperimento che lo ha misurato esplicitamente. Le fluttuazioni che dinamiche abbiamo osservato all'interno del sistema correlato con il regolamento allosteric previsto e modellistica teorica successiva confermata che tali fluttuazioni stocastiche possono provocare gli effetti di massa conosciuti.„

Capendo il ruolo delle fluttuazioni dinamiche stocastiche come meccanismi di trasduzione di segnalazione per le proteine di Ras, ha potuto indicare il modo le nuove ed efficaci terapie per dai i cancri guidati Ras ed altri disordini cellulari. In loro documento di scienza, i collaboratori egualmente esprimono la loro credenza che il meccanismo che dinamico di fluttuazioni hanno scoperto non è unico alle proteine di Ras ma potrebbero essere applicabili a una vasta gamma di altre proteine cellulari di segnalazione.

“La ragione questo meccanismo non è stata riferita prima che fosse che nessun esperimento precedente potrebbe rivelarlo,„ i boschetti dicesse. “Tutti gli esperimenti precedenti su questo sistema - e la maggior parte dei altri per quella materia - erano comportamento in media basato. Scelga soltanto le misure della molecola che possono esaminare tutte le molecole nel sistema sono capaci di rivelare questo tipo di effetto, che pensiamo possiamo risultare essere molto importanti nella funzione dei sistemi di segnalazione delle cellule viventi.„