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Os pesquisadores destravam o segredo atrás da activação de proteínas de Ras

Os pesquisadores do laboratório de Berkeley ajudam a encontrar que o que foi acreditado para ser o ruído é um factor importante da sinalização

Uma descoberta da descoberta em como as pilhas vivas processam e respondem à informação química poderia ajudar o avanço a revelação dos tratamentos para um grande número cancros e outras desordens celulares que foram resistentes à terapia. Uma colaboração internacional dos pesquisadores, conduzida por cientistas com o Ministério de E.U. (DOE) do laboratório nacional do Lawrence Berkeley da Energia (laboratório de Berkeley) e da Universidade da California (UC) Berkeley, destravou o segredo atrás da activação da família de Ras das proteínas, de um dos componentes os mais importantes de redes de sinalização celulares na biologia e de motoristas principais dos cancros que estão entre o mais difícil tratar.

“Ras é uma família das proteínas membrana-ancoradas cuja a activação é um passo crítico na sinalização celular, mas quase tudo que nós sabemos sobre como os sinais de Ras são activados foram derivados dos ensaios maiorias, na solução ou nas pilhas vivas, em que informação sobre o papel do ambiente da membrana e qualquer coisa sobre a variação entre moléculas individuais é perdido,” diz bosques do gaio, um químico com divisão física das ciências biológicas do laboratório de Berkeley e o departamento de química de Uc Berkeley. “Usando uma plataforma da disposição da apoiar-membrana, nós podíamos executar únicos estudos da molécula da activação de Ras em um ambiente da membrana e descobrir embora um mecanismo novo surpreendente que a sinalização de Ras fosse activada pelo filho de proteínas (SOS) de Sevenless.”

Os bosques, que é igualmente um investigador (HHMI) do Howard Hughes Medical Institute, são o autor correspondente de um papel na ciência que relata esta descoberta. O papel é intitulado de “activação Ras pelo SOS: Regulamento Allosteric pela dinâmica alterada da flutuação.” Os autores principais eram Lars Iversen e Hsiung-Lin a Turquia, ambos os membros do grupo de investigação dos bosques na altura do estudo. Veja abaixo para uma lista completa de co-autores e de suas afiliações institucionais.

As redes de sinalização celulares de pilhas vivas começam com as proteínas de receptor que residem na superfície de uma pilha que detectam e interagem com o ambiente. Os sinais destes receptors são transmitidos às redes químicas dentro da pilha que processam a informação entrante, fazem decisões, e dirigem actividades celulares subseqüentes.

“Embora as redes de sinalização celulares executam operações lógicas como um microprocessador do computador, não se operam da mesma forma,” os bosques dizem. “As etapas computacionais individuais em um computador padrão são determinísticas; o resultado é determinado pelas entradas. Para as reacções químicas que compor uma rede de sinalização celular, contudo, os resultados nivelados moleculars são definidos por probabilidades somente. Isto significa que a mesma entrada pode conduzir aos resultados diferentes.”

Para as redes de sinalização celulares que envolvem um grande número moléculas de proteína, o resultado pode directamente ser determinado pelo processo de cálculo da média. Mesmo que o comportamento de uma proteína individual seja intrìnseca variável, o comportamento médio de um grande grupo de proteínas idênticas é determinado precisamente por probabilidades niveladas moleculars. A activação de Ras em uma pilha viva, contudo, envolve um número relativamente pequeno de moléculas do SOS, fazendo a impossível calcular a média do comportamento variável das moléculas individuais. Esta variação é referida como o “ruído estocástico” e foi vista extensamente por cientistas como um erro que uma pilha deve superar.

“Nosso estudo mostrou que, de facto, um aspecto importante do sinal do SOS que activa Ras está codificado no ruído,” diz bosques. “As flutuações dinâmicas da proteína entre estados de actividade diferentes transmitem a informação, que os meios nós encontraram um acoplamento regulador em uma reacção da sinalização da proteína que fosse baseada inteiramente na dinâmica, sem nenhum traço do sinal que está sendo considerado no comportamento médio.”

O Ras Enigma

As proteínas de Ras são componentes essenciais das redes de sinalização que controlam a proliferação, a diferenciação e a sobrevivência celulares. As mutações em genes de Ras eram as primeiras alterações genéticas específicas ligadas aos cancros humanos e calcula-se agora que quase um terço de todos os cancros humanos pode ser seguido a algo que vai mal com activação de Ras. A sinalização defeituosa de Ras foi mencionada igualmente como um factor de contribuição a outras doenças, incluindo o diabetes e desordens imunológicas e inflamatórios. Apesar desta longa história da associação reconhecida com cancros e outras doenças, as proteínas de Ras foram “un-druggable dublado,” pela maior parte porque seu mecanismo da activação foi compreendido deficientemente.

Um corte de estrada a compreender a sinalização de Ras é que as membranas a que as proteínas de Ras são jogo ancorado um o maior protagonismo em sua activação com a troca do SOS fatoram. A actividade do SOS foi acreditada por sua vez para ser regulada allosterically com as interacções da proteína e da membrana, mas esta foi deduzida dos estudos biológicos da pilha um pouco do que observações directas. Para uma compreensão melhor de como a activação de Ras pelo SOS é regulada, os cientistas precisam de observar moléculas individuais do SOS interagir com o Ras em um ambiente da membrana. Contudo, os ambientes da membrana apresentaram tradicional um desafio experimental duro.

Os bosques e seu grupo de investigação superaram este desafio com a revelação das disposições apoiadas da membrana construídas fora das camadas do lipido encaixadas com testes padrões fixos de nanostructures do metal e montadas em uma carcaça do silicone. As estruturas do metal permitem o afastamento controlado das proteínas e de outras moléculas celulares colocadas nas membranas. Isto torna possível para que as membranas servam como uma plataforma para os ensaios que podem ser usados para observar no tempo real a actividade de únicas moléculas.

“Neste caso, nossa membrana apoiada permitiu que nós cercassem moléculas individuais do SOS nas correcções de programa nanofabricated que prenderam todas as moléculas que membrana-associadas de Ras activaram,” bosques diz. “Isto permitiu por sua vez que nós monitorassem a contribuição individual de cada molécula no conjunto e revelassem como as transições dinâmicas de moléculas individuais codificaram a informação que é perdida na média.”

O que a colaboração descoberta é esse regulamento do SOS é baseado na dinâmica de flutuações estocásticas distintas entre a actividade diferente indica que os últimos aproximadamente 100 segundos mas não aparecem em médias de conjunto. Estas flutuações duradouros fornecem o mecanismo do regulamento do SOS e da activação allosteric de Ras.

“O regulamento allosteric do SOS deduzido dos estudos bioquímicos biológicos e maiorias da pilha é notàvel ausente em únicos estudos directos da molécula,” os bosques dizem. “Isto significa que algo que foi pressupor para existir provou faltar quando nós fizemos uma experiência que o meça explicitamente. As flutuações que dinâmicas nós observamos dentro do sistema correlacionado com o regulamento allosteric previsto, e modelagem teórica subseqüente confirmada que tais flutuações estocásticas podem causar efeitos de maioria conhecidos.”

Compreendendo o papel de flutuações dinâmicas estocásticas como mecanismos da transdução da sinalização para proteínas de Ras, podia apontar a maneira às terapias novas e eficazes para cancros Ras-conduzidos e outras desordens celulares. Em seu papel da ciência, os colaboradores igualmente expressam sua opinião que o mecanismo que dinâmico das flutuações descobriram não é original às proteínas de Ras mas poderiam ser aplicáveis a uma escala larga de outras proteínas celulares da sinalização.

“A razão este mecanismo não estêve relatada antes que estejam que nenhuma experiência precedente poderia o ter revelado,” os bosques dissessem. “Todas as experiências precedentes neste sistema - e a maioria de outro para essa matéria - eram comportamento em média baseado. Escolha somente as medidas da molécula que podem olhar todas as moléculas no sistema são capazes de revelar este tipo de efeito, que nós pensamos podemos provar ser muito importantes na função de sistemas de sinalização da pilha viva.”