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Los investigadores abren secreto detrás de la activación de las proteínas de Ras

Los investigadores del laboratorio de Berkeley ayudan a encontrar que qué fue creída para ser el ruido es un factor importante de la transmisión de señales

Un descubrimiento de la ruptura en cómo las células vivas tramitan y responden a la información química podría ayudar a avance el revelado de los tratamientos para un gran número de cánceres y otros desordenes celulares que han sido resistentes a la terapia. Una colaboración internacional de investigadores, llevada por los científicos con el Ministerio de los E.E.U.U. de (DOE) laboratorio nacional de Lorenzo Berkeley de la Energía (laboratorio de Berkeley) y Universidad de California (UC) Berkeley, ha abierto el secreto detrás de la activación de la familia de Ras de proteínas, de uno de los componentes más importantes de las redes de transmisión de señales celulares en biología y de impulsores importantes de los cánceres que están entre el más difícil tratar.

“Ras es una familia de proteínas membrana-ancladas cuya activación sea un paso crítico en la transmisión de señales celular, pero casi todo que sabemos sobre cómo se activan las señales de Ras se han derivado de análisis a granel, en la solución o en las células vivas, en las cuales información sobre el papel del ambiente de la membrana y cualquier cosa sobre la variación entre las moléculas individuales se pierde,” dice las arboledas de Jay, un químico con la división física de las ciencia biológicas del laboratorio de Berkeley y el departamento de la química de Uc Berkeley. “Usando una plataforma del arsenal de la soportar-membrana, podíamos realizar únicos estudios de la molécula de la activación de Ras en un ambiente de la membrana y descubrir un nuevo mecanismo asombrosamente sin embargo que la transmisión de señales de Ras es activada por el hijo de las proteínas (SOS) de Sevenless.”

Las arboledas, que es también un investigador (HHMI) del Howard Hughes Medical Institute, son el autor correspondiente de un papel en la ciencia que denuncia este descubrimiento. El papel se titula “activación de Ras por el SOS: Regla alostérica por dinámica alterada de la fluctuación.” Los autores importantes eran Lars Iversen y Hsiung-Lin Tu, ambas piezas del grupo de la investigación de las arboledas a la hora del estudio. Vea abajo para un filete completo de co-autores y de sus afiliaciones institucionales.

Las redes de transmisión de señales celulares de células vivas comienzan con las proteínas de receptor que residen en la superficie de una célula que descubren y obran recíprocamente con el ambiente. Las señales de estos receptores se transmiten a las redes químicas dentro de la célula que tramitan la información entrante, toman decisiones, y dirigen actividades celulares subsiguientes.

“Aunque las redes de transmisión de señales celulares realizan operaciones lógicas como un microprocesador de la computador, no operan de la misma manera,” las arboledas dicen. “Los pasos de cómputo individuales en una computador estándar son deterministas; el resultado es determinado por las entradas. Para las reacciones químicas que componen una red de transmisión de señales celular, sin embargo, los resultados nivelados moleculares son definidos por probabilidades solamente. Esto significa que la misma entrada puede llevar a diversos resultados.”

Para las redes de transmisión de señales celulares que implican un gran número de moléculas de proteína, el resultado se puede determinar directamente por el proceso de hacer un promedio. Aunque el comportamiento de una proteína individual es intrínseco variable, el comportamiento medio de un grupo grande de proteínas idénticas es determinado exacto por probabilidades niveladas moleculares. La activación de Ras en una célula viva, sin embargo, implica un número relativamente pequeño de moléculas el SOS, haciéndola imposible hacer un promedio del comportamiento variable de las moléculas individuales. Esta variación se refiere como “ruido estocástico” y ha sido vista extensamente por los científicos como un desvío que una célula debe vencer.

“Nuestro estudio mostró que, de hecho, un aspecto importante de la señal el SOS que activa Ras está codificado en el ruido,” dice arboledas. “Las fluctuaciones dinámicas de la proteína entre diversos estados de la actividad transmiten la información, que los medios nosotros han encontrado un acoplamiento regulador en una reacción de la transmisión de señales de la proteína que se basa totalmente en dinámica, sin ningún trazo de la señal que era considerada en el comportamiento medio.”

El Ras Enigma

Las proteínas de Ras son componentes esenciales de las redes de transmisión de señales que controlan la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celulares. Las mutaciones en los genes de Ras eran los primeros cambios genéticos específicos conectados a los cánceres humanos y ahora se estima que casi un tercero de todos los cánceres humanos se puede trazar algo que sale mal con la activación de Ras. La transmisión de señales defectuosa de Ras también se ha citado como un factor que contribuía a otras enfermedades, incluyendo la diabetes y los desordenes inmunológicos e inflamatorios. A pesar de esta larga historia de la asociación reconocida con los cánceres y otras enfermedades, las proteínas de Ras han sido la “O.N.U-druggable aparada,” en gran parte porque su mecanismo de la activación ha sido mal entendido.

Una barricada a entender la transmisión de señales de Ras es que las membranas a las cuales las proteínas de Ras son juego anclado al papel principal en su activación con cantina el SOS descomponen en factores. La actividad el SOS a su vez fue creída allosterically para ser regulada con acciones recíprocas de la proteína y de la membrana, pero esto fue deducida de estudios biológicos de la célula bastante que observaciones directas. Para una mejor comprensión de cómo la activación de Ras por el SOS se regula, los científicos necesitan observar las moléculas individuales el SOS el obrar recíprocamente con Ras en un ambiente de la membrana. Sin embargo, los ambientes de la membrana han presentado tradicionalmente un reto experimental rígido.

Las arboledas y su grupo de investigación vencieron este reto con el revelado de las matrices soportadas de la membrana construidas fuera de las capas del lípido embutidas con las configuraciones fijas de los nanostructures del metal y montadas sobre un substrato del sílice. Las estructuras del metal permiten la separación controlada de las proteínas y de otras moléculas celulares colocadas en las membranas. Esto permite para que las membranas sirvan como plataforma para los análisis que se pueden utilizar para observar en tiempo real la actividad de únicas moléculas.

“En este caso, nuestra membrana soportada permitió que acorraláramos las moléculas individuales el SOS en los remiendos nanofabricated que atraparon todas las moléculas membrana-asociadas de Ras que activaron,” las arboledas dice. “Esto a su vez permitió que vigiláramos la contribución individual de cada molécula en el conjunto y que reveláramos cómo las transiciones dinámicas de moléculas individuales codificaron la información que se pierde en el promedio.”

Cuáles la colaboración descubierta es esa regla el SOS se basa en la dinámica de fluctuaciones estocásticas distintas entre diversa actividad declara que los aproximadamente 100 segundos pasados pero no aparecen en promedios de conjunto. Estas fluctuaciones de larga duración ofrecen el mecanismo de la regla el SOS y de la activación alostéricas de Ras.

“La regla alostérica del SOS deducida de estudios bioquímicos biológicos y a granel de la célula está visible ausente en únicos estudios directos de la molécula,” las arboledas dicen. “Esto significa que algo que fue deducido para existir demostró faltar cuando hicimos un experimento que lo midió explícitamente. Las fluctuaciones dinámicas que observamos dentro del sistema correlacionado con la regla alostérica prevista, y modelado teórico subsiguiente confirmado que tales fluctuaciones estocásticas pueden dar lugar a efectos a granel sabidos.”

Entendiendo el papel de fluctuaciones dinámicas estocásticas como mecanismos de la transducción de la transmisión de señales para las proteínas de Ras, podía apuntar la manera a las nuevas y efectivas terapias para los cánceres Ras-impulsados y otros desordenes celulares. En su papel de la ciencia, los colaboradores también expresan su creencia que el mecanismo dinámico de las fluctuaciones que descubrieron no es único a las proteínas de Ras pero podrían ser aplicables a una amplia gama de otras proteínas celulares de la transmisión de señales.

“La razón este mecanismo no se ha denunciado antes de que ningún experimento anterior habría podido revelarlo,” sean las arboledas digan. “Todos los experimentos anteriores en este sistema - y la mayoría del otros de hecho - eran por término medio comportamiento basado. Escoja solamente las mediciones de la molécula que pueden observar todas las moléculas en el sistema son capaces de revelar este tipo de efecto, que pensamos podemos demostrar ser muy importantes en la función de los sistemas de transmisión de señales de la célula viva.”