Conscience de maladie de Fabry : une entrevue avec M. Hartmann Wellhoefer, chef des affaires médicales, maladie rare, Shire

insights from industryDr. Hartmann Wellhoefer
Head of Medical Affairs, Rare Disease, Shire 

La maladie de Fabry est un trouble lysosomal de stockage. Pouvez-vous veuillez expliquer ce qu'est un lysosome et quels fonctionnements il remplit dans le fuselage ?

Les Lysosomes sont des organelles sous-cellulaires qui sont présentes en la plupart des cellules, à l'exception principale des hématies.

Ils ont le fonctionnement de disculpation dans le fuselage, fonctionnant comme un enlèvement des ordures et comprennent les hydrolases appelées d'enzymes qui assimilent ce qui est présent dans les cellules, y compris des protéines, des lipides, des sucres, et l'acide nucléique.

Là où il est un problème est si ces lysosomes ou enzymes dans les lysosomes, ne fonctionnent pas correctement, des problèmes tendent à surgir.

Les protéines, les acides ou les sucres sont produits et s'accumulent dans la cellule, car elles ne peuvent pas être décomposées, et cela peut éventuel mener aux dégâts de tissu cellulaire et d'organe.

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Lesquels de ces fonctionnements sont défectueux dans la maladie de Fabry et est-ce que quel effet ceci a ?

Dans la maladie de Fabry, une alpha-galactosidase appelée A de protéine est déficiente. Le gène qui code pour cette enzyme est défectueux, signifiant que le fuselage ne produit aucune enzyme du tout, ou développe une enzyme qui ne fonctionne pas correctement.

En raison du manque de l'alpha-galactosidase A, un globotriaosylceramide appelé de matière grasse (Gb3) s'accumule dans les lysosomes.

Puisque les lysosomes sont présents en presque n'importe quel tissu ou cellule dans le fuselage, les différents complications et symptômes cliniques commencent à surgir.

Le manque de l'enzyme peut affecter le système nerveux central, des oreilles, des yeux, le tractus gastro-intestinal, le coeur, des reins, la peau et avant tout le système cardio-vasculaire.

Ce qui est intéressant, et scientifiquement et cliniquement stimulant, est le fait que la maladie de Fabry, par définition, est une maladie de X-linked ; pour cette raison, on l'a par le passé pensé que les femmes étaient juste des transporteurs et seulement des hommes ont été cliniquement affectés.

Cependant, il y a un lyonization appelé de processus, qui signifie fondamentalement qu'il y a une inactivation de chromosome X d'un gène. Les femmes auront ce gène deux fois, parce qu'elles ont deux chromosomes de X.

Chez les femmes, on inactive une copie du chromosome X qui signifie que pour des femmes, en ce qui concerne la maladie de Fabry, l'inactivation qui a lieu est très différent en travers du tissu : les femmes peuvent avoir un tissu ou organe où le gène est inactivé et un autre où il n'est pas, qui mène aux symptômes cliniques hautement variables.

Par exemple, le seul symptôme clinique que vous pourriez observer est qu'une femme a une rappe comme premier sympt40me de la maladie de Fabry à un jeune âge.

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Quels sont les signes et les sympt40mes principaux de la maladie de Fabry ?

La maladie de Fabry est un trouble graduel et le nombre d'organes qui sont affectés peut varier et se développer au fil du temps, de même que peut la gravité des sympt40mes. Car vous prévoiriez, ils augmentent avec l'augmentation de l'âge.

Les signes et les sympt40mes sont différents dans chaque patient et c'est l'un des défis principaux en diagnostiquant la maladie de Fabry tôt.

Les premiers signes de maladie de Fabry commencent type dans l'enfance : dans les garçons, entre l'âge de trois et dix ans, et les filles généralement sont affectés quelques ans après, en moyenne dix ans ou tellement plus tard.

60-80% des patients classiquement affectés enregistrez la douleur en tant que leur premier sympt40me. Ceci peut être très dur pour des enfants.

D'autres sympt40mes qui apparaissent sont des lésions cutanées ; handicap curatif ; transpiration des anomalies ; problèmes de performance matériels, le sens de la sensation fatigué et fatigué ; et symptômes gastro-intestinaux.

Pendant que la maladie progresse, les patients peuvent développer des sympt40mes rénaux et fonction rénale se baissante, ainsi que des problèmes cardiaques tels que l'hypertrophie ventriculaire gauche, les arythmies et la rappe très à un âge précoce.

La morbidité principale, et ce qui est réellement dangereuse dans la maladie de Fabry, est le risque d'insuffisance rénale terminale et cardiovasculaire potentiellement mortel ou maladie cérébro-vasculaire. Ce sont les morbidités qui diminuent l'espérance de vie des patients de Fabry.

Tandis que quelques caractéristiques, dans le passé, indiquaient que l'insuffisance rénale terminale était la cause du décès principale, de nos jours ce semble cette maladie cardio-vasculaire et la morbidité cardiaque et la mortalité en particulier, est ce qui influence l'espérance de vie d'un patient à un plus grand étend alors des problèmes rénaux.

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Comment la maladie de Fabry est-elle actuel diagnostiquée ?

Le diagnostic de la maladie de Fabry est le défi important d'un point de vue clinique. Les maladies rares sont en général provocantes pour diagnostiquer parce qu'on forme des médecins qui les choses fréquentes sont fréquentes et voir rarement des patients présentant cette maladie. Par conséquent, nous ne sommes pas très bons pour diagnostiquer des maladies rares.

Par exemple, pendant ma formation clinique et fonctionnement dépensé par temps dans un hôpital, je n'ai jamais vu un patient de Fabry moi-même. La première fois que je me suis réuni réellement un patient de Fabry était dans mon rôle chez Shire, tellement il y a un défi principal pour diagnostiquer des maladies rares à cause du manque d'exposition.

Le sympt40me classique qui menait au diagnostic était rappe, cependant, de nos jours des patients sont type diagnostiqués parce qu'elles commencent à développer des problèmes de rein, c.-à-d. microalbuminurie ou un déclin de la filtration glomérulaire. Les patients peuvent également se présenter avec des sympt40mes cliniques de coeur.

Beaucoup de patients sont également trouvés dans des unités de dialyse, où on le découvre que la raison de l'insuffisance rénale de phase terminale est en fait maladie de Fabry.

L'autre voie que des patients peuvent être diagnostiqués est liée à la nature génétique de la maladie. Si vous avez un patient dans une famille qui a été diagnostiquée, alors la chance est plus élevée que d'autres membres de la famille soient également affectés.

L'analyse de pure race, qui observe essentiellement un arbre généalogique, est très importante quand un patient a été diagnostiqué avec la maladie de Fabry. Dans ce contexte, il est important d'instruire d'autres membres des membres famille-réguliers du famille étendu comme, si un membre a été diagnostiqué avec la maladie de Fabry puis d'autres membres de la famille peuvent trop souffrir de la maladie.

Un diagnostic de la maladie de Fabry est confirmé par un essai en laboratoire. Dans les mâles, une prise de sang mesure le niveau de l'enzyme affectée dans le sang. Si ces niveaux sont réduits dans les mâles, la maladie de Fabry peut être diagnostiquée. Le contrôle d'ADN peut également être entrepris en tant que davantage confirmation.

Chez les femmes, à cause de l'effet du lyonization, l'activité enzymatique peut réellement être normale ; pour cette raison, le génotypage, qui est fondamentalement l'analyse de la mutation génique de l'alpha-galactosidase A, est indispensable de confirmer le diagnostic dans une patiente.

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Pourquoi le diagnostic de cette condition peut-il parfois prendre un bon moment ?

Dans Fabry, il peut prendre 20 ans, et une certaine quotation 40 de littérature même, pour obtenir un diagnostic de la maladie de Fabry dans un patient individuel.

Le premier problème avec la maladie de Fabry, - j'aime la comparer à a caméléon-est qu'il ressemble à beaucoup d'autres maladies. Puisque c'est une maladie rare, provoquée par une mutation génétique rare, les gens ne considèrent pas la maladie de Fabry une option, ou ils ne se rendent pas même compte que la maladie de Fabry existe.

Les sympt40mes de la maladie de Fabry sont très non spécifiques et peuvent être vus en beaucoup d'autres conditions. Dans l'exposé classique de la maladie de Fabry, la douleur est le premier sympt40me, mais dans l'exposé non-classique, qui est trouvé en particulier chez les femmes, les premiers sympt40mes pourraient également comprendre une rappe à un jeune âge ou à des sympt40mes neurologiques très non spécifiques qui pourraient être mal diagnostiqués.

Des patients de maladie de Fabry ont été connus pour avoir été mal diagnostiqués avec la sclérose en plaques, et quelques enfants, à cause des épisodes prolongés de la douleur et des symptômes gastro-intestinaux, peuvent être diagnostiqués avec le rhumatisme articulaire aigu.

Le diagnostic est très provocant, et les patients rendent visite souvent à un certain nombre de médecins et de spécialistes avant que la maladie de Fabry soit finalement confirmée.

Je pense que la clavette pour améliorer le diagnostic est s'il y a un certain sympt40me ou boîtier de sympt40me pendant un laps de temps prolongé qui ne peut pas réellement être expliqué correctement, pour considérer que ceci pourrait être une affection génétique rare et rechercher un spécialiste génétique pour effectuer le diagnostic.

Combien importante est la conscience de la maladie de Fabry ?

La conscience de la maladie de Fabry est indispensable. La caractéristique existe qui indique que ce potentiellement jusqu'à 85% de patients qui souffrent de la maladie de Fabry ne sont pas diagnostiqués réellement.

À cause de la morbidité et la mortalité très spectaculaires, risque cardiovasculaire, coeur, rein et dommage au cerveau, et le développement de l'insuffisance rénale terminale, il est très important d'instruire au sujet de cette maladie.

De plus, car la maladie est souvent diagnostiquée à l'insuffisance rénale de phase terminale et les patients sont déjà sur la dialyse, ou peut même déjà être transplanté, il est critique d'aider à arrêter et, idéalement, à éviter ces types de conséquences en commençant tôt.

L'autre partie instruit les membres de la famille des patients présentant la maladie de Fabry. Comme j'ai mentionné, si un patient a été diagnostiqué, la probabilité que d'autres membres de la famille pourraient être affectés est très élevée. On l'a estimé que pour chaque patient diagnostiqué dans une famille il peut y avoir jusqu'à cinq autres membres de la famille qui ont également la maladie de Fabry.

Vu la nature de la maladie, de beaucoup de préoccupation et d'inquiétude existe autour du diagnostic, et il y a les barrières psychologiques en discutant ceci avec des membres de la famille. Dans quelques pays, les barrières permissibles existent également, avec la confidentialité publie l'effectuer contestant pour entreprendre une analyse de pure race. 

La conscience au sujet des affections génétiques généralement et de la maladie de Fabry en particulier, est très critique à éviter les conséquences à long terme de la maladie.

Qu'est actuel connu au sujet du mécanisme génétique de la maladie de Fabry ?

L'alpha-galactosidase lysosomal A d'enzymes est codée par un gène unique : le gène de GNA. Ceci est situé sur la longue arme du chromosome X dans la position Xq22.

Un de l'expérience de patients de défis, aussi relatif aux symptômes cliniques, est qu'un grand choix de mutations à ce gène existent. Jusqu'à présent, plus de 400 mutations ont été rapportées. Les mutations varient dans la gravité, signifiant qu'elles peuvent avoir comme conséquence une absence totale de l'enzyme, ou dans une enzyme dysfonctionnelle qui n'effectue pas sa fonction correctement.

La majorité de ces mutations sont ce qui est connu comme « privé », ainsi il signifie que la mutation est seulement trouvée dans un unifamilial ou juste quelques familles.

Comment la maladie de Fabry est-elle héritée ?

Car la maladie est X-linked, un mâle affecté n'en réussira son gène modifié à tous ses descendants, mais aucun de ses fils. Une femelle affectée aura une possibilité de 50% de réussir le gène modifié à n'importe quel enfant qu'il a, s'ils sont mâles ou femelles.

Historiquement, on a toujours dit que sont des transporteurs du gène défectueux et a été pas cliniquement affecté des femelles par la maladie de Fabry, mais cette compréhension tout d'abord a été maintenant révisée et elle est maintenant bonne reçue que des femmes sont également influencées par la maladie de Fabry.

C'est un aspect clinique quelque peu différent du fait des femelles sont clairement affectées par la maladie de Fabry, mais dans une présentation clinique beaucoup plus variable que des mâles. Ils sont affectés plus tard que des mâles et, heureusement, habituellement en quelque sorte plus doux.

Des femelles peuvent, naturellement, également juste être des transporteurs et ne pas être actuel affectées ou avoir tous les symptômes cliniques du tout.

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Quelle autre recherche est nécessaire pour améliorer notre compréhension de la maladie de Fabry ?

Un des défis importants de la maladie de Fabry est qu'il n'y a aucun bon biomarqueur qui te permet de suivre et prévoir la gravité et le progrès potentiel de la maladie, ainsi que l'efficacité de n'importe quelle intervention thérapeutique.

La conclusion d'un tel biomarqueur représente un besoin important de recherches et, donné que nous parlons d'une maladie rare, l'établissement d'un biomarqueur admissible est un défi seule.

Un autre défi, d'un point de vue de recherches, est de comprendre mieux la tige entre la mutation génique et si ou non ceci mène aux conséquences cliniques. En d'autres termes, il n'y a aucune bonne corrélation, aucune bonne compréhension, de la façon dont la mutation génique influence la gravité des symptômes cliniques ou le début des symptômes cliniques.

Par exemple, si un diagnostic a été déterminé dans un patient asymptomatique, nous réellement ne savons pas si le patient va développer des symptômes cliniques à un moment et si le patient tirerait bénéfice de n'importe quelle intervention thérapeutique.

L'autre domaine de recherche principal que nous devons adresser est amélioration du diagnostic : le facilitant et meilleur marché pour diagnostiquer. Nous avons vu beaucoup de développement en termes de technologie utilisée pour le dépistage génétique, et les coûts liés à ceci ont déjà diminué, mais davantage de recherche est nécessaire pour comprendre comment nous pouvons diagnostiquer des patients plus tôt et plus rapidement.

Comment l'aide de régime de Shire avance-t-elle l'innovation dans la recherche de maladie de Fabry ?

Nous réellement avons déterminé l'année dernière un programme ce nous innovation appelée dans Fabry. C'est un programme de bourse de recherche, où nous avons défié la communauté scientifique d'être soulevés avec des idées grandes cet autre la compréhension scientifique de la maladie.

Les programmes de principale recherche, que nous prendrons en charge dans cet endroit, tournent autour des idées nouvelles qui satisfont les besoins imprévisibles significatifs dans la maladie de Fabry.

Les 2014 lauréats de concession ont été annoncés début juin, et sont comme suit :

  • Derralynn Hughes, DM, Royaume-Uni - gravité de la maladie et pathophysiologie dans la maladie de Fabry
  • Aleš Linhart, DM, République Tchèque - métabolisme énergétique cardiaque dans la maladie de Fabry
  • Kathy Nicholls, DM, Australie - utilisation des cellules souche et des podocytes de vérifier la néphropathie de Fabry

Nous attendons avec intérêt les résultats de cette recherche parce que nous espérons que ces projets aident davantage la compréhension de la maladie de Fabry.

Où peuvent les lecteurs trouver plus d'informations ?

Au sujet de Hartmann Wellhoefer

GRANDE IMAGE de Hartmann WellhoeferM. Wellhoefer a joint Shire en 2012 et aboutit le fonctionnement médical d'affaires pour le portefeuille de maladies rares comprenant Fabry, Gaucher, maladie de chasseur ainsi qu'angio-oedème héréditaire.

Avec sur 20 ans d'expérience de l'industrie pharmaceutique, M. Wellhoefer a travaillé dans un grand choix de rôles comprenant le bilan d'objectif de médicament, le développement commercial, le développement clinique, le management de durée de vie utile (LCM) et les affaires médicales dans des fonctionnements globaux, régionaux et locaux l'Europe et aux Etats-Unis.

M. Wellhoefer a une DM d'université technique, Munich, Allemagne, et exercé en médecine interne au der Isar de Rechts, centre hospitalier universitaire également à Munich.

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April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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