Consapevolezza di malattia di Fabry: un'intervista con Dott. Hartmann Wellhoefer, testa degli affari medici, malattia rara, Shire

insights from industryDr. Hartmann Wellhoefer
Head of Medical Affairs, Rare Disease, Shire 

La malattia di Fabry è un disordine lysosomal di stoccaggio. Potete spiegare prego che cosa un lisosoma è e che funzioni esegue nell'organismo?

I lisosomi sono organelli sottocellulari che sono presenti nella maggior parte delle celle, con l'eccezione principale dei globuli rossi.

Hanno la funzione di schiarimento nell'organismo, funzionando come i tritarifiuti ed includono gli enzimi chiamati idrolasi che digeriscono che cosa è presente nelle celle, compreso le proteine, i lipidi, gli zuccheri e l'acido nucleico.

Dove diventa un problema è se questi lisosomi o enzimi all'interno dei lisosomi, non funzionano correttamente, problemi tende a sorgere.

Le proteine, gli acidi o gli zuccheri sono generati e si accumulano all'interno della cella, poichè non possono essere ripartite e quella può infine piombo a danno dell'organo e del tessuto cellulare.

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Quale di queste funzioni sono difettose nella malattia di Fabry ed il che effetto questa ha?

Nella malattia di Fabry, una proteina chiamata alfa-galattosidasi A è carente. Il gene che codifica per questo enzima è difettoso, significando che l'organismo non crea enzima affatto, o sviluppa un enzima che non funziona correttamente.

dovuto la mancanza di alfa-galattosidasi A, una sostanza grassa chiamata globotriaosylceramide (Gb3) si accumula nei lisosomi.

Poiché i lisosomi sono presenti in quasi tutto il tessuto o cella nell'organismo, le complicazioni differenti ed i sintomi clinici cominciano sorgere.

La mancanza dell'enzima può pregiudicare il sistema nervoso centrale, le orecchie, gli occhi, il tratto gastrointestinale, il cuore, i reni, l'interfaccia e per di più l'apparato cardiovascolare.

Che cosa è interessante e scientifico e clinicamente provocatorio, è il fatto che la malattia di Fabry, per definizione, è una malattia X-collegata; quindi, è stato pensato una volta che le donne fossero appena portafili e soltanto gli uomini sono stati influenzati clinicamente.

Tuttavia, c'è un trattamento chiamato lyonization, che significa basicamente che c'è un'inattivazione del cromosoma X di un gene. Le donne avranno due volte questo gene, perché hanno due cromosomi X.

In donne, una copia del cromosoma X è inattivata che significa che per le donne, per quanto la malattia di Fabry, l'inattivazione che ha luogo è altamente differente attraverso il tessuto: le donne possono avere un tessuto o organo in cui il gene è inattivato ed altro dove non è, che piombo ai sintomi clinici altamente variabili.

Per esempio, il solo sintomo che clinico potreste osservare è che una donna ha un colpo come primo sintomo della malattia di Fabry ad una giovane età.

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Che cosa sono i segni ed i sintomi principali della malattia di Fabry?

La malattia di Fabry è un disordine progressivo ed il numero degli organi che sono commoventi può variare col passare del tempo e svilupparsi, come può la severità dei sintomi. Poichè prevedereste, aumentano con l'aumento dell'età.

I segni ed i sintomi sono differenti in ogni paziente e quella è una delle sfide fondamentali nella diagnostica della malattia di Fabry presto.

I primi segni della malattia di Fabry cominciano tipicamente nell'infanzia: in ragazzi, fra l'età di tre e dieci anni ed in ragazze sono influenzati generalmente così più successivamente una coppia di anni più successivamente, in media dieci anni o.

60-80% dei pazienti classicamente commoventi riferisca il dolore come loro primo sintomo. Ciò può essere molto dura per i bambini.

Altri sintomi che compaiono sono lesioni cutanee; danno curativo; sudore delle anomalie; problemi di prestazioni fisici, il senso di ritenere stanco ed affaticato; e sintomi gastrointestinali.

Mentre la malattia progredisce, i pazienti possono sviluppare i sintomi renali e funzione renale diminuente come pure problemi del cuore quali l'ipertrofia ventricolare sinistra, le aritmia ed il colpo ad un'età molto giovane.

La morbosità principale e che cosa è realmente pericolosa nella malattia di Fabry, è il rischio di malattia renale di stadio finale e di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare pericolosa. Queste sono le morbosità che accorciano la speranza di vita dei pazienti di Fabry.

Mentre alcuni dati, nel passato, hanno indicato che la malattia renale di stadio finale era la causa della morte principale, al giorno d'oggi sembra quella malattia cardiovascolare e la morbosità e la mortalità cardiache in particolare, è che cosa urta la speranza di vita di un paziente ad un più grande estende poi i problemi renali.

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Come la malattia di Fabry corrente è diagnosticata?

La diagnostica della malattia di Fabry è la sfida importante da una prospettiva clinica. Le malattie rare in generale sono provocatorie diagnosticare perché i medici sono formati che le frequenti cose sono frequenti e vedere raramente i pazienti con questa malattia. Di conseguenza, non siamo molto buoni a diagnosticare le malattie rare.

Per esempio, durante il miei addestramento clinico e funzionamento speso tempo in un ospedale, non ho veduto mai un paziente di Fabry io stesso. La prima volta realmente mi sono incontrato un paziente di Fabry era nel mio ruolo a Shire, così là è una sfida fondamentale per la diagnostica delle malattie rare a causa della mancanza di esposizione.

Il sintomo classico che ha usato per piombo alla diagnosi era colpo, tuttavia, attualmente pazienti tipicamente è diagnosticato perché cominciano sviluppare i problemi del rene, cioè microalbuminuria o un declino di filtrazione glomerulare. I pazienti possono anche presentare con i sintomi clinici del cuore.

Molti pazienti egualmente sono trovati nelle unità di dialisi, in cui è scoperto che la ragione per l'insufficienza renale di stadio finale è in effetti malattia di Fabry.

L'altro modo che i pazienti possono essere diagnosticati è collegato alla natura genetica della malattia. Se avete un paziente in una famiglia che è stata diagnosticata, quindi le probabilità sono più alte che altri membri della famiglia egualmente sono influenzati.

L'analisi di razza, che essenzialmente sta esaminando un albero genealogico, è molto importante quando un paziente è stato diagnosticato con la malattia di Fabry. In questo contesto, è importante istruire altri membri dei membri famiglia-uguali della famiglia estesa come, se un membro è stato diagnosticato con la malattia di Fabry poi altri membri della famiglia possono ugualmente soffrire dalla malattia.

Una diagnosi della malattia di Fabry è confermata da una prova di laboratorio. In maschi, un'analisi del sangue misura il livello dell'enzima commovente nel sangue. Se questi livelli sono diminuiti in maschi, la malattia di Fabry può essere diagnosticata. La prova del DNA può anche essere intrapresa come più ulteriormente conferma.

In donne, a causa dell'effetto del lyonization, l'attività dell'enzima può realmente essere normale; quindi, genotyping, che è basicamente l'analisi della mutazione genetica di alfa-galattosidasi A, è vitale da confermare la diagnosi in un paziente femminile.

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Perché può la diagnosi di questa circostanza a volte richiedere molto tempo?

In Fabry, può catturare 20 anni e una certa virgoletta 40 della letteratura anche, per ottenere una diagnosi della malattia di Fabry in un paziente determinato.

Il problema fondamentale con la malattia di Fabry, - gradisco confrontarlo alla a camaleonte-sono che assomiglia a molte altre malattie. Poiché è una malattia rara, causata da una mutazione genetica rara, la gente non considera la malattia di Fabry un'opzione, o sono nemmeno informate che la malattia di Fabry esiste.

I sintomi della malattia di Fabry sono molto non specifici e possono essere veduti in molte altre circostanze. Nella presentazione classica della malattia di Fabry, il dolore è il primo sintomo, ma nella presentazione non classica, che è trovata specialmente in donne, i primi sintomi potrebbero anche comprendere un colpo ad una giovane età o ai sintomi neurologici molto non specifici che potrebbero essere mal diagnosticati.

I pazienti di malattia di Fabry sono stati conosciuti per essere mal diagnosticati con la sclerosi a placche ed alcuni bambini, a causa degli episodi prolungati di dolore e dei sintomi gastrointestinali, possono essere diagnosticati con febbre reumatica.

La diagnosi è molto provocatoria ed i pazienti visualizzano spesso una serie di medici e specialisti prima che la malattia di Fabry definitivo sia confermata.

Penso che il tasto per migliorare la diagnosi sia se c'è un determinato sintomo o cluster di sintomo per un periodo prolungato che non può realmente essere spiegato correttamente, considerare che questa potrebbe essere una malattia genetica rara e cercare uno specialista genetico per fare la diagnosi.

Quanto importante è la consapevolezza della malattia di Fabry?

La consapevolezza della malattia di Fabry è vitale. I dati esistono che indicano che quel potenzialmente fino a 85% dei pazienti che soffrono dalla malattia di Fabry realmente non sono diagnosticati.

A causa della morbosità e la mortalità molto drammatiche, rischio cardiovascolare, cuore, rene e lesione cerebrale e lo sviluppo di malattia renale di stadio finale, è molto importante da istruire circa questa malattia.

Inoltre, poichè la malattia è diagnosticata spesso all'insufficienza renale di stadio finale ed i pazienti sono già su dialisi, o può anche già essere trapiantato, è critico da contribuire fermare e, impedire idealmente questi tipi di conseguenze cominciando presto.

L'altra parte sta istruendo i membri della famiglia dei pazienti con la malattia di Fabry. Ho citato, se un paziente è stato diagnosticato, la probabilità che altri membri della famiglia potrebbero essere commoventi è molto alta. È stato stimato che per ogni paziente diagnosticato in una famiglia ci potessero essere fino a altri cinque membri della famiglia che egualmente hanno malattia di Fabry.

Dato la natura della malattia, molte preoccupazione ed ansia esiste intorno alla diagnosi e ci sono transenne psicologiche nella discussione del questo con i membri della famiglia. In alcuni paesi, le transenne legali egualmente esistono, con riservatezza pubblica la fabbricazione che sfida per intraprendere un'analisi di razza. 

La consapevolezza circa le malattie genetiche generalmente e malattia di Fabry in particolare, è molto critica ad impedire le conseguenze a lungo termine della malattia.

Che cosa corrente è conosciuto circa il meccanismo genetico della malattia di Fabry?

La alfa-galattosidasi lysosomal A degli enzimi è codificata da un singolo gene: il gene di GNA. Ciò è situata sul braccio lungo del cromosoma X nella posizione Xq22.

Uno dell'esperienza dei pazienti di sfide, anche relativo ai sintomi clinici, è che varie mutazioni a questo gene esistono. Fin qui, più di 400 mutazioni sono state riferite. Le mutazioni variano nella severità, significando che possono provocare una mancanza totale dell'enzima, o in un enzima disfunzionale che non esegue correttamente il suo processo.

La maggior parte di queste mutazioni è che cosa è conosciuto come “privato„, in modo da significa che la mutazione è trovata soltanto in un unifamiliare o appena in alcune famiglie.

Come la malattia di Fabry è ereditata?

Poichè la malattia X-è collegata, un maschio commovente non ne passerà il suo gene alterato a tutte le sue figlie, ma dei suoi figli. Una femmina commovente avrà una probabilità di 50% di passare il gene alterato a tutto il bambino che ha, se sono maschii o femminili.

Storicamente, le femmine sono state dette sempre per essere portafili del gene difettoso e non clinicamente sono state influenzate dalla malattia di Fabry, ma quella comprensione ora molto è stata riveduta ed ora è accettato buono che le donne egualmente sono urtate dalla malattia di Fabry.

È un quadro clinico in qualche modo differente in quanto le femmine sono influenzate chiaramente dalla malattia di Fabry, ma in una presentazione clinica molto più variabile che i maschi. Sono influenzati più successivamente dei maschi e, fortunatamente, solitamente piuttosto più leggermente.

Le femmine possono, naturalmente, anche appena essere portafili e corrente non essere influenzate o avere tutti i sintomi clinici affatto.

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Che ulteriore ricerca è necessaria migliorare la nostra comprensione della malattia di Fabry?

Una delle sfide importanti della malattia di Fabry è che non c'è buon biomarcatore che permette che teniate la carreggiata e prediciate la severità ed il progresso potenziale della malattia come pure l'efficacia di tutto l'intervento terapeutico.

L'individuazione deun tal biomarcatore rappresenta un bisogno importante della ricerca e, dato che stiamo parlando di una malattia rara, l'istituzione di un biomarcatore valido è una sfida di per sé.

Un'altra sfida, da una prospettiva della ricerca, è di capire meglio il collegamento fra la mutazione genetica ed indipendentemente da fatto che questa piombo alle conseguenze cliniche. Cioè non c'è buona correlazione, comprensione non buona, di come la mutazione genetica urta la severità dei sintomi clinici o l'inizio dei sintomi clinici.

Per esempio, se una diagnosi è stata stabilita in un paziente asintomatico, realmente non sappiamo se il paziente sta andando sviluppare i sintomi clinici a un certo punto nel tempo e se il paziente trarrebbe giovamento da qualunque intervento terapeutico.

L'altro campo di ricerca che principale dobbiamo indirizzare è miglioramento della diagnosi: rendendolo più facile e più economico diagnosticare. Abbiamo veduto molto sviluppo in termini di tecnologia usata per test genetico ed i costi connessi con questo già sono diminuito, ma ulteriore ricerca è necessaria capire come possiamo diagnosticare più presto e più rapidamente i pazienti.

Come la guida di pianificazione di Shire avanza l'innovazione nella ricerca di malattia di Fabry?

Realmente abbiamo stabilito l'anno scorso un programma che abbiamo chiamato innovare in Fabry. Ciò è un programma di sussidio per la ricerca, dove abbiamo sfidato la comunità scientifica a fornire le grandi idee quell'ulteriore la conoscenza scientifica della malattia.

I programmi di ricerca indipendenti, che patrocineremo in questa area, girano intorno alle idee novelle che rispondono ai bisogni insoddisfatti significativi nella malattia di Fabry.

I 2014 vincitori di concessione sono stati annunciati all'inizio di giugno e sono come segue:

  • Derralynn Hughes, MD, Regno Unito - severità di malattia e patofisiologia nella malattia di Fabry
  • Aleš Linhart, MD, repubblica Ceca - metabolismo energetico cardiaco nella malattia di Fabry
  • Kathy Nicholls, MD, Australia - uso delle cellule staminali e dei podocytes studiare nefropatia di Fabry

Guardiamo in avanti ai risultati di questa ricerca perché speriamo che questi progetti aiutino più ulteriormente la comprensione della malattia di Fabry.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Circa Hartmann Wellhoefer

GRANDE IMMAGINE di Hartmann WellhoeferIl Dott. Wellhoefer ha unito Shire nel 2012 e piombo la funzione medica di affari per il portafoglio raro di malattie compreso Fabry, Gaucher, malattia del cacciatore come pure Angioedema ereditario.

Con in 20 anni di esperienza di industria farmaceutica, il Dott. Wellhoefer ha lavorato in vari ruoli compreso la valutazione di obiettivo della droga, lo sviluppo di affari, lo sviluppo clinico, la gestione del ciclo di vita (LCM) e gli affari medici nelle funzioni globali, regionali e locali Europa e negli Stati Uniti.

Il Dott. Wellhoefer ha un MD dall'università tecnica, Monaco di Baviera, Germania e preparato nella medicina interna al der Isar di Rechts, ospedale universitario anche a Monaco di Baviera.

Riferimenti

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April Cashin-Garbutt

Written by

April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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