Consciência da doença de Fabry: uma entrevista com Dr. Hartmann Wellhoefer, cabeça de casos médicos, doença rara, condado

insights from industryDr. Hartmann Wellhoefer
Head of Medical Affairs, Rare Disease, Shire 

A doença de Fabry é uma desordem lysosomal do armazenamento. Por favor pode você explicar o que um lisosoma é e que funções executa no corpo?

Os lisosomas são os organelles subcelulares que estam presente na maioria de pilhas, com a exceção principal de glóbulos vermelhos.

Têm a função do esclarecimento no corpo, funcionando como um triturador e incluem as enzimas chamadas as hidrolase que digerem o que esta presente nas pilhas, incluindo proteínas, lipidos, açúcares, e o ácido nucleico.

Onde se torna um problema é se estas lisosomas ou enzimas dentro dos lisosomas, não trabalham correctamente, problemas tende a elevarar.

As proteínas, os ácidos ou os açúcares são gerados e acumulam-se dentro da pilha, porque não podem ser divididas, e aquela pode finalmente conduzir a dano do tecido celular e do órgão.

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Qual destas funções são defeituosa na doença de Fabry e o que efeito esta tem?

Na doença de Fabry, uma proteína chamada a alfa-galactosidase A é deficiente. O gene que codifica para esta enzima é defeituoso, significando que o corpo não cria nenhuma enzima de todo, nem desenvolve uma enzima que não funcione correctamente.

Devido à falta da alfa-galactosidase A, uma substância gorda chamada o globotriaosylceramide (Gb3) acumula-se nos lisosomas.

Porque os lisosomas estam presente em quase todo o tecido ou pilha no corpo, as complicações diferentes e os sintomas clínicos começam elevarar.

A falta da enzima pode afectar o sistema nervoso central, as orelhas, os olhos, o aparelho gastrointestinal, o coração, os rins, a pele e mais importante ainda o sistema cardiovascular.

O que é interessante, e scientifically e clìnica desafiando, é o facto de que a doença de Fabry, por definição, é uma doença X-ligada; conseqüentemente, pensou-se uma vez que as mulheres eram apenas portadores e somente os homens estiveram afectados clìnica.

Contudo, há um processo chamado o lyonization, que significa basicamente que há uma inactivação do cromossoma de X de um gene. As mulheres terão este gene duas vezes, porque têm dois cromossomas de X.

Nas mulheres, uma cópia do cromossoma de X é neutralizada que significa que para mulheres, tanto quanto a doença de Fabry, a inactivação que ocorre é altamente diferente através do tecido: as mulheres podem ter um tecido ou órgão onde o gene é neutralizado e outro onde não está, que conduz aos sintomas clínicos altamente variáveis.

Por exemplo, o único sintoma que clínico você pôde observar é que uma mulher tem um curso como um primeiro sintoma da doença de Fabry em uma idade nova.

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Que são os sinais e os sintomas principais da doença de Fabry?

A doença de Fabry é uma desordem progressiva e o número de órgãos que são afetados pode variar e tornar-se ao longo do tempo, como pode a severidade dos sintomas. Porque você esperaria, aumentam com idade crescente.

Os sinais e os sintomas são diferentes em cada paciente e aquele é um dos desafios fundamentais em diagnosticar a doença de Fabry cedo.

Os primeiros sinais da doença de Fabry começam tipicamente na infância: nos meninos, entre a idade de três e dez anos, e nas meninas são afectados geralmente um par anos mais tarde, na média dez anos ou tão mais tarde.

60-80% dos pacientes clàssica afetados relate a dor como seu primeiro sintoma. Isto pode ser muito resistente para crianças.

Outros sintomas que aparecem são lesões de pele; prejuízo cura; suando anomalias; edições de desempenho físicas, o sentido do sentimento cansado e desgastado; e sintomas gastrintestinais.

Enquanto a doença progride, os pacientes podem desenvolver sintomas renais e função renal de diminuição, assim como problemas do coração tais como a hipertrofia ventricular esquerda, as arritmias e o curso em uma idade muito adiantada.

A morbosidade principal, e o que é realmente perigosa na doença de Fabry, é o risco de doença renal da fase final e de doença cardiovascular ou celebral-vasculaa risco de vida. Estas são as morbosidades que encurtam a esperança de vida de pacientes de Fabry.

Quando alguns dados, no passado, indicaram que a doença renal da fase final era a causa de morte principal, hoje em dia parece essa doença cardiovascular e a morbosidade e a mortalidade cardíacas em particular, são o que impacta a esperança da vida de um paciente a um maior estende então problemas renais.

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Como a doença de Fabry é diagnosticada actualmente?

Diagnosticar a doença de Fabry é o grande desafio de uma perspectiva clínica. As doenças raras são geralmente desafiantes diagnosticar porque os médicos são treinados que as coisas freqüentes são freqüentes e para ver raramente pacientes com esta doença. Conseqüentemente, nós não somos muito bons em diagnosticar doenças raras.

Por exemplo, durante meus treinamento clínico e funcionamento gastado tempo em um hospital, eu nunca vi um paciente de Fabry eu mesmo. A primeira vez que eu me encontrei realmente um paciente de Fabry estava em meu papel no condado, tão lá é um desafio fundamental para diagnosticar doenças raras devido à falta da exposição.

O sintoma clássico que se usou para conduzir ao diagnóstico era curso, contudo, pacientes é diagnosticado actualmente tipicamente porque começam desenvolver problemas do rim, isto é microalbuminuria ou uma diminuição da filtragem glomerular. Os pacientes podem igualmente apresentar com sintomas clínicos do coração.

Muitos pacientes são encontrados igualmente nas unidades da diálise, onde se descobre que a razão para a insuficiência renal da fase final é de facto doença de Fabry.

A outra maneira que os pacientes podem ser diagnosticados é ligada à natureza genética da doença. Se você tem um paciente em uma família que esteja diagnosticada, a seguir as probabilidades são mais altas que outros membros da família estão afectados igualmente.

A análise da pedigree, que está revendo essencialmente uma árvore genealógica, é muito importante quando um paciente foi diagnosticado com doença de Fabry. Neste contexto, é importante educar outros membros dos membros família-uniformes da família prolongada como, se um membro foi diagnosticado com doença de Fabry então outros membros da família podem demasiado sofrer da doença.

Um diagnóstico da doença de Fabry é confirmado por uma análise laboratorial. Nos homens, uma análise de sangue mede o nível da enzima afetada no sangue. Se estes níveis são reduzidos nos homens, a doença de Fabry pode ser diagnosticada. O teste do ADN pode igualmente ser empreendido como mais a confirmação.

Nas mulheres, devido ao efeito do lyonization, a actividade de enzima pode realmente ser normal; conseqüentemente, genotyping, que é basicamente a análise da mutação genética da alfa-galactosidase A, é vital confirmar o diagnóstico em um paciente fêmea.

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Por que pode o diagnóstico desta circunstância às vezes tomar uns muitos tempos?

Em Fabry, pode tomar 20 anos, e algumas citações 40 da literatura mesmo, para obter um diagnóstico da doença de Fabry em um paciente individual.

O problema fundamental com doença de Fabry, - eu gosto de compará-la à camaleão-estou que olha como muitas outras doenças. Porque é uma doença rara, causada por uma mutação genética rara, os povos não consideram a doença de Fabry uma opção, ou estão nem sequer cientes que a doença de Fabry existe.

Os sintomas da doença de Fabry são muito unspecific e podem ser considerados em muitas outras circunstâncias. Na apresentação clássica da doença de Fabry, a dor é o primeiro sintoma, mas na apresentação não-clássica, que é encontrada particularmente nas mulheres, os primeiros sintomas poderiam igualmente incluir um curso em uma idade nova ou em uns sintomas neurológicos muito unspecific que pudessem ser diagnosticados mal.

Os pacientes da doença de Fabry foram conhecidos para ter sido diagnosticados mal com esclerose múltipla, e algumas crianças, devido aos episódios prolongados da dor e de sintomas gastrintestinais, podem ser diagnosticadas com febre reumático.

O diagnóstico é muito desafiante, e os pacientes visitam frequentemente um número doutores e de especialistas antes que a doença de Fabry esteja confirmada finalmente.

Eu penso que a chave para melhorar o diagnóstico é se há um determinado sintoma ou conjunto do sintoma por um período de hora prolongado que não possa realmente ser explicado correctamente, de considerar que esta pôde ser uma desordem genética rara e procurar um especialista genético fazer o diagnóstico.

Como importante é a consciência da doença de Fabry?

A consciência da doença de Fabry é vital. Os dados existem que indicam que esse potencial até 85% dos pacientes que sofrem da doença de Fabry não são diagnosticados realmente.

Devido à morbosidade e a mortalidade muito dramáticas, risco cardiovascular, coração, rim e danos cerebrais, e a revelação da doença renal da fase final, é muito importante educar sobre esta doença.

Além, porque a doença está diagnosticada frequentemente na insuficiência renal da fase final e os pacientes estão já na diálise, ou pode mesmo já ser transplantado, é crítico ajudar a parar e, a impedir idealmente estes tipos de conseqüências começando cedo.

A outra parte está educando os membros da família dos pacientes com doença de Fabry. Como eu mencionei, se um paciente foi diagnosticado, a probabilidade que outros membros da família puderam ser afetados é muito alta. Calculou-se que para cada paciente diagnosticado em uma família pode haver até outros cinco membros da família que igualmente têm a doença de Fabry.

Dado a natureza da doença, muitos interesse e ansiedade existem em torno do diagnóstico, e há uns obstáculos psicológicos em discutir isto com os membros da família. Em alguns países, os obstáculos legais igualmente existem, com segredo emitem a factura dele que desafia para empreender uma análise da pedigree. 

A doença da consciência sobre desordens genéticas geralmente, e do Fabry em particular, é muito crítica a impedir as conseqüências a longo prazo da doença.

Que é sabido actualmente sobre o mecanismo genético da doença de Fabry?

A alfa-galactosidase lysosomal A da enzima é codificada por um único gene: o gene de GNA. Isto é ficado situado no braço longo do cromossoma X na posição Xq22.

Uma da experiência dos pacientes dos desafios, também relacionado aos sintomas clínicos, é que uma variedade de mutações a este gene existem. Até agora, mais de 400 mutações foram relatadas. As mutações variam na severidade, significando que podem conduzir a uma falta total da enzima, ou em uma enzima disfuncional que não execute seu trabalho correctamente.

A maioria destas mutações é o que é sabido como “privado”, assim que significa que a mutação está encontrada somente em uma única família ou apenas em algumas famílias.

Como a doença de Fabry é herdada?

Porque a doença X-é ligada, um homem afetado não passará seu gene alterado a todas suas filhas, mas nenhuns de seus filhos. Uma fêmea afetada terá uma possibilidade de 50% de passar o gene alterado a toda a criança que tiver, se são masculinos ou fêmeas.

Historicamente, as fêmeas foram ditas sempre ser portadores do gene defeituoso e afectadas não clìnica pela doença de Fabry, mas essa compreensão muito tem sido revisada agora e é agora boa aceitada que as mulheres estão impactadas igualmente pela doença de Fabry.

É uma imagem clínica um tanto diferente que as fêmeas estão afectadas claramente pela doença de Fabry, mas em uma apresentação clínica muito mais variável do que homens. São afectados mais tarde do que homens e, felizmente, geralmente um tanto mais suavemente.

As fêmeas podem, naturalmente, igualmente apenas ser portadores e actualmente não ser afectadas ou ter todos os sintomas clínicos de todo.

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Que pesquisa mais adicional é necessário melhorar nossa compreensão da doença de Fabry?

Um dos grandes desafios da doença de Fabry é que não há nenhum bom biomarker que permite que você siga e prever a severidade e o progresso potencial da doença, assim como a eficácia de nenhuma intervenção terapêutica.

Encontrar tal biomarker representa uma necessidade principal da pesquisa e, dado que nós estamos falando sobre uma doença rara, o estabelecimento de um biomarker válido é um desafio em si.

Um outro desafio, de uma perspectiva da pesquisa, é compreender melhor a relação entre a mutação genética e mesmo se este conduz às conseqüências clínicas. Ou seja não há nenhuma boa correlação, compreensão não boa, de como a mutação genética impacta a severidade dos sintomas clínicos ou o início dos sintomas clínicos.

Por exemplo, se um diagnóstico foi estabelecido em um paciente assintomático, nós realmente não sabemos se o paciente está indo desenvolver sintomas clínicos a dada altura do tempo e se o paciente tiraria proveito de qualquer intervenção terapêutica.

A outra área de pesquisa que principal nós precisamos de endereçar é melhoria do diagnóstico: facilitando a e mais barato diagnosticar. Nós vimos muita revelação em termos da tecnologia usada para o teste genético, e os custos associados com o este têm diminuído já, mas uma pesquisa mais adicional é necessário compreender como nós podemos diagnosticar pacientes mais cedo e mais rapidamente.

Como a ajuda do plano do condado avança a inovação na pesquisa da doença de Fabry?

Nós estabelecemos realmente um programa no ano passado que nós chamássemos inovar em Fabry. Este é um programa do subsídio de investigação, onde nós desafiemos a comunidade científica a vir acima com grandes ideias esse mais adicional a compreensão científica da doença.

Os programas de investigação independentes, que nós patrocinaremos nesta área, revolvem em torno das ideias novas que endereçam as necessidades não satisfeitas significativas na doença de Fabry.

Os 2014 vencedores da concessão foram anunciados ao princípio de junho, e são como segue:

  • Derralynn Hughes, DM, Reino Unido - severidade da doença e patofisiologia na doença de Fabry
  • Aleš Linhart, DM, República Checa - metabolismo energético cardíaco na doença de Fabry
  • Kathy Nicholls, DM, Austrália - uso das células estaminais e dos podocytes investigar a nefropatia de Fabry

Nós olhamos para a frente aos resultados desta pesquisa porque nós esperamos que estes projectos ajudam mais a compreensão da doença de Fabry.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Sobre Hartmann Wellhoefer

IMAGEM GRANDE de Hartmann WellhoeferO Dr. Wellhoefer juntou-se ao condado em 2012 e conduz a função médica dos casos para a carteira rara das doenças que inclui Fabry, Gaucher, doença do caçador assim como Angioedema hereditário.

Com sobre 20 anos de experiência na indústria farmacêutica, o Dr. Wellhoefer trabalhou em uma variedade de papéis que incluem a avaliação de alvo da droga, o desenvolvimento de negócios, a revelação clínica, a gestão do ciclo de vida (LCM) e casos médicos em funções globais, regionais e locais em Europa e nos Estados Unidos.

O Dr. Wellhoefer tem uma DM da universidade técnica, Munich, Alemanha, e treinado na medicina interna no der Isar de Rechts, hospital da universidade igualmente em Munich.

Referências

  1. 1. M mais completo, Meikle PJ, Hopwood JJ. Epidemiologia de doenças lysosomal do armazenamento: uma vista geral. Em: Mehta A, Beck M, Separa-Plassmann G, eds. Doença de Fabry: perspectivas de 5 anos de FOS. Oxford: PharmaGenesis Ltd de Oxford, 2006: Capítulo 2.
  2. VAGABUNDOS de Heese. Estratégias actuais na gestão de doenças lysosomal do armazenamento. Semin Pediatr Neurol 2008; 15:119-26.
  3. Doença rara. Sobre doenças raras.
    Disponível em: http://www.raredisease.org.uk/about-rare-diseases.htm alcançou por último abril de 2014.
  4. Mehta A, história natural de Widmer U. da doença de Fabry. Em: Mehta A, Beck M, Separa-Plassmann G, eds. Doença de Fabry: perspectivas de 5 anos de FOS. Oxford: PharmaGenesis Ltd de Oxford, 2006: Capítulo 19.
  5. CL de Marchesoni. e outros Misdiagnosis na doença de Fabry. J Pediatr. 2010 maio; 156(5): 828-31.
  6. Desnick RJ. e outros doença de Fabry, uma desordem multisystemic sob-reconhecida: recomendações peritas para o diagnóstico, a gestão, e a terapia da substituição da enzima. MED 2003 do interno de Ann; 138:338-346.
  7. TA de Vanier e Caillaud C. Desordem do metabolismo de Sphingolipid e de Ceroid-Lipofuscinoses Neuronal. Em: Saudubray JM, e outros (editores).
    Doenças metabólicas inatos. 5a edição, 2012. Springer Berlim, Heidelberg.
April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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    Cashin-Garbutt, April. (2018, August 23). Consciência da doença de Fabry: uma entrevista com Dr. Hartmann Wellhoefer, cabeça de casos médicos, doença rara, condado. News-Medical. Retrieved on November 12, 2019 from https://www.news-medical.net/news/20140708/Fabry-disease-awareness-an-interview-with-Dr-Hartmann-Wellhoefer-Head-of-Medical-Affairs-Rare-Disease-Shire.aspx.

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