Percatación de la enfermedad de Fabry: una entrevista con el Dr. Hartmann Wellhoefer, jefe de asuntos médicos, enfermedad rara, condado

insights from industryDr. Hartmann Wellhoefer
Head of Medical Affairs, Rare Disease, Shire 

La enfermedad de Fabry es un desorden lysosomal del almacenamiento. ¿Puede usted explicar por favor cuáles es un lisosoma y qué funciones realiza en la carrocería?

Los lisosomas son los organelos subcelulares que están presentes en la mayoría de las células, con la anomalía mayor de glóbulos rojos.

Tienen la función del claro en la carrocería, funcionando como una eliminación de basura e incluyen las enzimas llamadas las hidrolasas que digieren cuál está presente en las células, incluyendo las proteínas, los lípidos, los azúcares, y el ácido nucléico.

Donde se convierte un problema es si estos lisosomas o enzimas dentro de los lisosomas, no trabajan correctamente, los problemas tiende a presentarse.

Las proteínas, los ácidos o los azúcares se generan y se acumulan dentro de la célula, pues no pueden ser analizadas, y ésa puede llevar final al daño del tejido celular y del órgano.

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¿Cuáles de estas funciones es defectuosas en la enfermedad de Fabry y qué efecto tiene ésta?

En la enfermedad de Fabry, una proteína llamada la alfa-galactosidasa A es deficiente. El gen que cifra para esta enzima es defectuoso, significando que la carrocería no crea ninguna enzima en absoluto, ni desarrolla una enzima que no funcione correctamente.

Debido a la falta de la alfa-galactosidasa A, una sustancia grasa llamada el globotriaosylceramide (Gb3) se acumula en los lisosomas.

Porque los lisosomas están presentes en casi cualquier tejido o célula en la carrocería, diversas complicaciones y los síntomas clínicos comienzan a presentarse.

La falta de la enzima puede afectar al sistema nervioso central, a los oídos, a los aros, al aparato gastrointestinal, al corazón, a los riñones, a la piel y más importante al sistema cardiovascular.

Cuál es interesante, y científico y clínico estimulante, es el hecho de que la enfermedad de Fabry, por definición, es una enfermedad X-conectada; por lo tanto, fue pensado una vez que las mujeres eran apenas ondas portadoras y solamente afectaron a los hombres clínico.

Sin embargo, hay un proceso llamado el lyonization, que significa básicamente que hay una desactivación del cromosoma X de un gen. Las mujeres tendrán este gen dos veces, porque tienen dos cromosomas de X.

En mujeres, una copia del cromosoma X se desactiva que significa que para las mujeres, por lo que la enfermedad de Fabry, la desactivación que ocurre es altamente diferente a través de tejido: las mujeres pueden tener un tejido o órgano donde se desactiva el gen y otro donde no está, que lleva a los síntomas clínicos altamente variables.

Por ejemplo, el único síntoma clínico que usted puede ser que observe es que una mujer tiene un recorrido como primer síntoma de la enfermedad de Fabry en una edad joven.

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¿Cuáles son los signos y los síntomas principales de la enfermedad de Fabry?

La enfermedad de Fabry es un desorden progresivo y el número de órganos que sean afectados puede variar y convertirse en un cierto plazo, al igual que la severidad de los síntomas. Pues usted preveería, aumentan con el aumento de edad.

Los signos y los síntomas son diferentes en cada paciente y ése es uno de los retos fundamentales en el diagnóstico de la enfermedad de Fabry temprano.

Los primeros signos de la enfermedad de Fabry comienzan típicamente en niñez: en muchachos, entre la edad de tres y diez años, y muchachas se afectan generalmente un par de años más tarde, por término medio diez años o tan más adelante.

60-80% de los pacientes clásico afectados denuncie el dolor como su primer síntoma. Esto puede ser muy resistente para los niños.

Otros síntomas que aparecen son lesiones de piel; debilitación curativa; reblandecer anormalidades; cuestiones de rendimiento físicas, el sentido de aserrar al hilo cansado y fatigado; y síntomas gastrointestinales.

Mientras que progresa la enfermedad, los pacientes pueden desarrollar síntomas renales y función renal decreciente, así como los problemas del corazón tales como hipertrofia ventricular izquierda, arritmias y recorrido en una edad muy temprana.

La morbosidad mayor, y cuál es realmente peligrosa en la enfermedad de Fabry, es el riesgo de enfermedad renal de la fase final y de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular peligrosa para la vida. Éstas son las morbosidades que acortan la esperanza de vida de los pacientes de Fabry.

Mientras que un ciertos datos, en el pasado, indicaron que la enfermedad renal de la fase final era la causa de la muerte mayor, parece hoy en día esa enfermedad cardiovascular y la morbosidad y la mortalidad cardiacas particularmente, es qué afecta la esperanza de la vida de un paciente a un más grande amplía entonces problemas renales.

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¿Cómo la enfermedad de Fabry se diagnostica actualmente?

El diagnóstico de la enfermedad de Fabry es el gran reto de una perspectiva clínica. Las enfermedades raras en general son desafiadoras diagnosticar porque entrenan a los médicos que las cosas frecuentes son frecuentes y ver raramente a pacientes con esta enfermedad. Por lo tanto, no somos muy buenos en el diagnóstico de enfermedades raras.

Por ejemplo, durante mi entrenamiento clínico y funcionamiento pasado tiempo en un hospital, nunca vi a un paciente de Fabry mismo. La primera vez que me encontré real un paciente de Fabry estaba en mi papel en el condado, tan allí es un reto fundamental para diagnosticar enfermedades raras debido a la falta de exposición.

El síntoma clásico que llevaba a la diagnosis era recorrido, sin embargo, actualmente los pacientes se diagnostica típicamente porque comienzan a desarrollar los problemas del riñón, es decir microalbuminuria o una disminución de la filtración glomerular. Los pacientes pueden también presentar con síntomas clínicos del corazón.

Encuentran a muchos pacientes también en las unidades de la diálisis, donde se descubre que la razón de la insuficiencia renal de la fase final es de hecho enfermedad de Fabry.

La otra manera que los pacientes pueden ser diagnosticados se conecta a la naturaleza genética de la enfermedad. Si usted tiene un paciente en una familia se ha diagnosticado que, después las probabilidades son más altas que afectan a otros miembros de la familia también.

El análisis pedigrí, que esencialmente está revisando un árbol de familia, es muy importante cuando han diagnosticado a un paciente con la enfermedad de Fabry. En este contexto, es importante educar a otras piezas de las piezas familia-uniformes de la familia extendida como, si han diagnosticado a una pieza con la enfermedad de Fabry entonces otros miembros de la familia pueden sufrir también de la enfermedad.

Una diagnosis de la enfermedad de Fabry es confirmada por un prueba de laboratorio. En varones, un análisis de sangre mide el nivel de la enzima afectada en la sangre. Si estos niveles se reducen en varones, la enfermedad de Fabry puede ser diagnosticada. La prueba de la DNA se puede también emprender como más lejos confirmación.

En mujeres, debido al efecto del lyonization, la actividad enzimática puede real ser normal; por lo tanto, el genotyping, que es básicamente el análisis de la mutación de gen de la alfa-galactosidasa A, es vital confirmar la diagnosis en un paciente femenino.

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¿Por qué puede la diagnosis de esta condición tardar a veces un tiempo largo?

En Fabry, puede tomar 20 años, y una cierta cita 40 de la literatura incluso, para obtener una diagnosis de la enfermedad de Fabry en un paciente individual.

El problema fundamental con la enfermedad de Fabry, - tengo gusto de compararla a camaleón-soy que parece muchas otras enfermedades. Porque es una enfermedad rara, causada por una mutación genética rara, la gente no considera la enfermedad de Fabry una opción, o ella es ni siquiera consciente que existe la enfermedad de Fabry.

Los síntomas de la enfermedad de Fabry son muy no específicos y se pueden considerar en muchas otras condiciones. En la presentación clásica de la enfermedad de Fabry, el dolor es el primer síntoma, pero en la presentación no-clásica, que se encuentra determinado en mujeres, los primeros síntomas podrían también incluir un recorrido en una edad joven o los síntomas neurológicos muy no específicos que pudieron ser diagnosticados.

Han conocido a los pacientes de la enfermedad de Fabry para haber sido diagnosticados con esclerosis múltiple, y algunos niños, debido a los episodios prolongados del dolor y de los síntomas gastrointestinales, pueden ser diagnosticados con fiebre reumática.

La diagnosis es muy desafiadora, y los pacientes visitan a menudo varios doctores y especialistas antes de que la enfermedad de Fabry finalmente se confirme.

Pienso que la llave para perfeccionar diagnosis es si hay un cierto síntoma o atado del síntoma por un periodo de tiempo prolongado que no se pueda explicar realmente correctamente, para considerar que éste pudo ser un desorden genético raro e intentar a un especialista genético para hacer la diagnosis.

¿Cómo importante es la percatación de la enfermedad de Fabry?

La percatación de la enfermedad de Fabry es vital. Los datos existen que indica que ese potencialmente hasta 85% de los pacientes que sufren de la enfermedad de Fabry no se diagnostican real.

Debido a la morbosidad y la mortalidad muy dramáticas, riesgo cardiovascular, corazón, riñón y daño cerebral, y el revelado de la enfermedad renal de la fase final, es muy importante educar sobre esta enfermedad.

Además, pues la enfermedad se diagnostica a menudo en la insuficiencia renal de la fase final y los pacientes están ya en diálisis, o puede incluso ser trasplantado ya, es crítico ayudar a parar y, a prevenir idealmente estos tipos de consecuencias comenzando temprano.

La otra parte está educando a los miembros de la familia de pacientes con la enfermedad de Fabry. Como mencioné, si han diagnosticado a un paciente, la probabilidad que otros miembros de la familia pudieran ser afectados es muy alta. Se ha estimado que para cada paciente diagnosticado en una familia puede haber hasta cinco otros miembros de la familia que también tienen enfermedad de Fabry.

Dado la naturaleza de la enfermedad, mucha preocupación y ansiedad existe alrededor de la diagnosis, y hay obstáculos psicológicos en discutir esto con los miembros de la familia. En algunos países, los obstáculos legales también existen, con confidencialidad publican la fabricación de ella que desafía para emprender un análisis pedigrí. 

La percatación sobre desordenes genéticos generalmente y enfermedad de Fabry particularmente, es muy crítica a prevenir las consecuencias a largo plazo de la enfermedad.

¿Qué se sabe actualmente sobre el mecanismo genético de la enfermedad de Fabry?

La alfa-galactosidasa lysosomal A de la enzima es codificada por un único gen: el gen de GNA. Esto está situada en la arma larga del cromosoma X en la posición Xq22.

Uno de la experiencia de los pacientes de los retos, también relacionado a los síntomas clínicos, es que existen una variedad de mutaciones a este gen. Hasta la fecha, se han denunciado más de 400 mutaciones. Las mutaciones varían en severidad, significando que pueden dar lugar a una falta total de la enzima, o en una enzima disfuncional que no realice su trabajo correctamente.

La mayoría de estas mutaciones es qué se conoce como “soldado”, así que significa que la mutación está encontrada solamente en un unifamiliar o apenas algunas familias.

¿Cómo se hereda la enfermedad de Fabry?

Pues X-se conecta la enfermedad, un varón afectado no pasará su gen alterado a todas sus hijas, pero ninguno de sus hijos. Una hembra afectada tendrá una ocasión del 50% de pasar el gen alterado a cualquier niño que ella tenga, si son masculina o femenina.

Históricamente, dijeron para ser ondas portadoras del gen defectuoso y fueron afectadas no no clínico las hembras siempre por la enfermedad de Fabry, pero esa comprensión ahora mucho se ha revisado y está bien ahora validada que la enfermedad de Fabry afectan a las mujeres también.

Es un retrato clínico algo diferente en que la enfermedad de Fabry afectan a las hembras sin obstrucción, pero en una presentación clínica mucho más variable que varones. Los afectan más adelante que varones y, afortunadamente, generalmente algo más suavemente.

Las hembras pueden, por supuesto, también apenas ser ondas portadoras y no ser afectadas actualmente o tener cualquier síntoma clínico en absoluto.

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¿Qué otra investigación es necesaria perfeccionar nuestra comprensión de la enfermedad de Fabry?

Uno de los granes retos de la enfermedad de Fabry es que no hay buen biomarker que permite que usted rastree y que prediga la severidad y el progreso potencial de la enfermedad, así como la eficacia de ninguna intervención terapéutica.

Encontrar tal biomarker representa una necesidad importante de la investigación y, dado que estamos hablando de una enfermedad rara, los efectivoses de un biomarker válido son un reto de por sí.

Otro reto, de una perspectiva de la investigación, es entender mejor el eslabón entre la mutación de gen e independientemente de si éste lleva a las consecuencias clínicas. Es decir no hay buena correlación, comprensión no buena, de cómo la mutación de gen afecta la severidad de los síntomas clínicos o el inicio de los síntomas clínicos.

Por ejemplo, si una diagnosis se ha establecido en un paciente asintomático, no sabemos realmente si el paciente va a desarrollar síntomas clínicos en algún momento y si el paciente se beneficiaría de cualquier intervención terapéutica.

El otro campo de investigación mayor que necesitamos dirigir es mejoría de la diagnosis: haciéndolo más fácil y más barato diagnosticar. Hemos visto mucho revelado en términos de tecnología usada para las pruebas genéticas, y los costos asociados a esto han disminuido ya, pero la investigación adicional es necesaria entender cómo podemos diagnosticar a pacientes anterior y más rápidamente.

¿Cómo la ayuda del plan del condado avance la innovación en la investigación de la enfermedad de Fabry?

Establecimos real un programa el año pasado que llamamos innovación en Fabry. Esto es un programa de la beca de investigación, donde desafiamos a la comunidad científica a subir con grandes ideas ese más futuro la comprensión científica de la enfermedad.

Los programas de investigación independientes, que patrocinaremos en esta área, giran alrededor de las ideas nuevas que dirigen las necesidades incumplidas importantes en la enfermedad de Fabry.

Anunciaron a principios de junio, y son los 2014 ganadores de la concesión como sigue:

  • Derralynn Hughes, Doctor en Medicina, Reino Unido - severidad de la enfermedad y patofisiología en la enfermedad de Fabry
  • Aleš Linhart, Doctor en Medicina, República Checa - metabolismo energético cardiaco en la enfermedad de Fabry
  • Kathy Nicholls, Doctor en Medicina, Australia - uso de células madres y de podocytes de investigar la nefropatía de Fabry

Observamos adelante a los resultados de esta investigación porque esperamos que estos proyectos ayuden más lejos a la comprensión de la enfermedad de Fabry.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

Sobre Hartmann Wellhoefer

IMAGEN GRANDE de Hartmann WellhoeferEl Dr. Wellhoefer ensambló el condado en 2012 y lleva la función médica de los asuntos para la cartera rara de las enfermedades incluyendo Fabry, Gaucher, enfermedad del cazador así como Angioedema hereditario.

Con durante 20 años de experiencia en la industria farmacéutica, el Dr. Wellhoefer ha trabajado en una variedad de papeles incluyendo la evaluación de objetivo de la droga, el desarrollo de negocios, el revelado clínico, la administración del ciclo vital (LCM) y asuntos médicos en funciones globales, regionales y locales en Europa y los Estados Unidos.

El Dr. Wellhoefer tiene un Doctor en Medicina de la universidad técnica, Munich, Alemania, y entrenado en remedio interno en el der Isar de Rechts, hospital de la universidad también en Munich.

Referencias

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April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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