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O estudo revela os mecanismos intrincados envolvidos na enzima que governa a duplicação do ADN

Em um estudo publicado hoje nos genes & na revelação, o Dr. Cristão Salpicadura do grupo da réplica do ADN do centro clínico das ciências de MRC, em colaboração com o laboratório nacional de Brookhaven (BNL), New York, revela os mecanismos intrincados envolvidos na enzima que governa a duplicação do ADN durante a divisão de pilha. Desenvolvendo um sistema sofisticado usando o synthetic, as aproximações químicas e estruturais da biologia, o estudo revelam como uma enzima chave envolvida em duplicar a informação genética abraça o ADN através de um sistema bloqueado, que abrem em posições precisas permitindo um processo altamente regulado da réplica. Este trabalho aumenta a compreensão actual de um processo biológico essencial e sugere uma rota para parar a divisão de pilha na doença tal como o cancro.

Quando uma pilha se divide, a informação genética está duplicada em um processo conhecido como a réplica do ADN. Para que isto ocorra, da “uma máquina réplica” é montada sobre o ADN antes da duplicação. Um complexo da proteína conhecido como a ORCA que reconhece a origem da réplica do ADN inicia o processo inteiro. Em seguida, uma enzima, o helicase MCM2-7, cujo o papel é desenrolar e separar as duas costas da hélice do ADN, é carregada no ADN pela ORCA do sistema da máquina. O helicase é uma enzima dada forma anel compor de seis subunidades (hexamer), embora como a estrutura do anel abre e cerca o ADN, até aqui, permaneceu um mistério.

As teorias iniciais dentro no campo supor o helicase para existir em uma conformação aberta do anel. A equipe da salpicadura argumentiu que esta conduziria indubitàvelmente à réplica deficientemente regulada do ADN sem o controle ou a especificidade. Para examinar com maiores detalhes a actividade do helicase, Jingchuan Sun em BNL usou um microscópio de elétron e revelou, contrariamente às teorias iniciais, o helicase existiu realmente como uma conformação fechado do anel.

Para localizar onde dentro das seis subunidades, o helicase abre para abranger o ADN, a equipe gerou os enlaces que obstruíram a abertura do anel em várias posições. Encontraram que se obstruíram uma relação específica, entre MCM2 e MCM5, ADN não poderia entrar. Uma molécula pequena chamada rapamycin traz os enlaces junto; um interruptor tão molecular pode ser usado para controlar a entrada do ADN ao anel do MCM e à réplica subseqüente do ADN. “Ambos no contexto do nosso in vitro e in vivo experiências, nós mostramos que a abertura da relação MCM2/MCM5 é essencial para a carga do helicase no ADN,” explicamos o cristão.

“O campo soube por um tempo que o ADN pode passar no anel MCM2-7, mas nunca foi certo que as subunidades do MCM são usadas para a carga regulada do helicase. Projetando uma experiência elegante, o laboratório da salpicadura mostrou agora definitivamente que o MCM2-5 é o único ponto de entrada do ADN,” diz o colaborador Huilin Li em BNL.

Nos eukaryotes, o helicase MCM2-7 forma um hexamer dobro (com uma outra unidade MCM2-7) quando é carregada no ADN. Neste estudo, o grupo igualmente estabeleceu a disputa de longa data que cerca se o helicase está carregado realmente como um único hexamer, que então dimerises, ou é carregado como um dímero no offset. Concluíram que o helicase de facto está carregado como um único hexamer antes de formar um hexamer dobro.

Em uma colaboração bem sucedida que aproveite a experiência da microscopia de elétron em BNL com a biologia química e a experiência genética nas ciências clínicas de MRC se centre, as perguntas chaves de endereços do estudo que detalham os processos envolvidos na réplica do ADN. “Nosso trabalho é visado que compreende o mecanismo molecular da réplica do ADN a nível fundamental. Contudo nossos resultados poderiam igualmente ter as implicações importantes, apontando possivelmente às maneiras novas de lutar o cancro, porque a duplicação do ADN é um alvo principal para inibir o crescimento da célula cancerosa,” dizem o cristão.

Source:

Brookhaven National Laboratory