Celle artificiali per divorare i undesirables: un'intervista con Dott. Takanari Inoue

Dr. Takanari InoueTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Perché è la rimozione delle celle di morte e dell'altro “ciarpame„ nell'organismo così processo importante?

Se il ciarpame non è eliminato, le circostanze patologiche possono svilupparsi. Per esempio, in una circostanza, il conteggio del neutrofilo diminuisce significativamente. I neutrofili eliminano gli agenti patogeni e la gente con un conteggio diminuito del neutrofilo è ad infezione più incline, particolarmente ai batteri rari che non causerebbero l'infezione in condizioni normali.

Egualmente coltiviamo il ciarpame nell'organismo mentre le celle muoiono ed ottengono riciclate. Le celle di morte devono essere eliminate perché sono molto tossiche all'ambiente circostante. Le celle contengono le biomolecole pericolose quali gli enzimi che fendono le proteine, DNA e RNA.

Come questi undesirables sono eliminati solitamente dall'organismo?

I neutrofili ed i macrofagi sono i due garbage collector principali. Questi si riferiscono a come fagociti, celle che mangiano altre componenti.

I neutrofili principalmente mirano a fuori dei nemici quali gli agenti patogeni ed i batteri, mentre i macrofagi mirano generalmente al ciarpame interno quali le celle di morte e le celle senescenti.

Sia i neutrofili che i macrofagi usano una simile strategia per eliminare quei undesirables. In primo luogo, si muovono verso il sito in cui i undesirables sono. Solitamente, questi undesirables rilasciano i prodotti chimici che i neutrofili ed i macrofagi usano come indicazione per individuare i loro siti.

Una volta che raggiungono i loro siti dell'obiettivo, i neutrofili ed i macrofagi comunicano con i undesirables, per confermarli devono definitivamente essere eliminati. Poi cominciano attivare il citoscheletro interno che è contiene il macchinario dell'actina. Ciò distorce fisicamente le membrane dei macrofagi e dei neutrofili, che contribuisce ad inghiottire o ingerisce i undesirables.

Dopo, i undesirables ingeriti fondono ai lisosomi, che sono piccoli organelli all'interno delle celle che contengono gli enzimi digestivi. Ripartono i undesirables in modo che i contenuti tossici delle cellule di morte non siano scaricati nell'ambiente.

Così il trattamento della fagocitosi è limitato dal numero dei macrofagi e dei neutrofili?

Penso che la risposta sia sì, perché quando il conteggio del neutrofilo di una persona è vuotato, sono ad infezione batterica molto incline. Un conteggio diminuente del neutrofilo è correlato forte con una diminuzione nel meccanismo di difesa.

Perché non possono altri tipi di celle eseguire la fagocitosi e che cosa sono gli strumenti di minimo una cella deve mangiare un altro?

La fagocitosi è un trattamento molto elaborato - la versione chimica iniziale per individuare i undesirables, seguiti dal trattamento del cibo. Questi trattamenti richiedono almeno le dozzine, se non le centinaia, di segnalazione delle componenti. Dovete avere il diritto l'insieme delle molecole al momento giusto.

I neutrofili ed i macrofagi altamente sono differenziati per eseguire la fagocitosi. Entrambi globuli bianchi provengono dalle stesse cellule staminali, ma d'altra parte si differenziano nei diversi tipi altamente specializzati delle cellule.

Oltre all'epitelio retinico del pigmento, lamaggior parte dell'altra cella digita dentro l'organismo non è capace della fagocitosi. Fanno essere necessarie le componenti genetiche, ma non sono capaci di accendere quei geni al momento giusto.

Potete descrivere prego la vostra ricerca che pile inerti normalmente di sguardo implicate e provare a renderli capaci di riconoscere e inghiottire le celle di morte?

Quella era una combinazione di nuove e vecchie tecniche. La nuova tecnica è che cosa abbiamo sviluppato e pubblicato nel nostro lavoro attuale ed è chiamato visualizzazione del Indotto da dimerizzazione Surface (visualizzazione). Basicamente, abbiamo sviluppato una tecnica a rapido e inducibly molecole della visualizzazione di interesse alla superficie delle cellule. Ciò permette che noi presentiamo le molecole che riconoscono i undesirables.

La vecchia tecnica è di attivare il macchinario dell'actina per indurre la deformazione della membrana. Presentiamo una molecola geneticamente mutata chiamata Rac, che è sempre attivo, di modo che la deformazione della membrana è migliorata.

Combinando queste due tecniche, possiamo rendere le celle fagocitiche. Le pile inerti che non potrebbero eseguire altrimenti la fagocitosi possono essere incitate ad eseguire la fagocitosi.

Che cosa erano le sfide che principali avete affrontato?

Abbiamo affrontato due sfide. Durante lo sviluppo della tecnica della visualizzazione, avevamo supposto come le cose funzionerebbero, ma la prova iniziale non ha risolto.

La tecnica della visualizzazione richiede due componenti: uno nella membrana di plasma ed altro nel complesso di Golgi. Abbiamo fatto le versioni differenti di queste due componenti ed abbiamo provato a combinarli in modo che potessimo trovare quale incontrato il nostro standard. Quella era la prima sfida.

La seconda sfida ha interessato l'applicazione logica. Una volta che stabilissimo la visualizzazione, abbiamo voluto usare quello per la fagocitosi. L'idea iniziale era di rendere a celle in buona salute le celle di morte mimiche in modo che potessero essere mangiate dai macrofagi.

Quando, abbiamo voluto scoprire che cosa la segnalazione minima richiesta era affinchè le celle sia riconosciuta ed alimentari dai macrofagi. Quello non ha risolto ed ancora non lo abbiamo calcolato fuori.

Abbiamo presentato un ` mi mangiamo' segnale perché il presente di morte delle cellule un ` mi mangia solitamente' segnale sulla loro superficie che è riconosciuta dai macrofagi. Tuttavia, video che il segnale non ha risolto in qualche modo. Poi abbiamo cambiato il nostro modo di pensare ed abbiamo aggiunto le celle che possono mangiare le celle di morte.

Le celle inghiottite sono state suddivise come nella fagocitosi naturale?

Siamo interessati dentro se le celle che sono inghiottite artificialmente si degradano in seguito oppure no. Tuttavia, era difficile da dire se le celle inghiottite fossero vive o morte. Erano già apoptotic, in modo da direi che stavano morendo, ma non sappiamo se hanno subito in seguito la degradazione.

Era sperimentalmente provocatoria. Realmente prevediamo che non siano degradati, perché non abbiamo acceso il trattamento lysosomal di fusione. Che il trattamento richiede una proteina ha chiamato Rab5 e non abbiamo girato quello che segnala la via sopra. Non pensiamo che le celle inghiottite stessero suddividende ma non abbiamo avuti prova diretta.

Che impatto pensate questo studio avete?

Ci sono due effetti principali. Si è associato con la tecnica della visualizzazione. Siamo fieri di questa tecnica perché ha cinetica veloce, significando noi possiamo presentare una proteina di interesse sulla superficie delle cellule in un'ora.

La superficie delle cellule è critica per le celle che interagiscono con l'ambiente, che comprende altre celle e la matrice extracellulare che supporta quelle celle. La maggior parte delle informazioni viene dall'esterno della cella ed il trattamento di informazioni è iniziato alla superficie delle cellule. Ora abbiamo un modo manipolare la sorgente di informazioni in un modo rapido viscoelastico, che è un risultato molto significativo.

Il secondo impatto interessa la fagocitosi artificiale. Abbiamo provato ad imitare che cosa i macrofagi fanno nell'organismo e che cosa stiamo facendo con il sistema siamo le buone fondamenta per ulteriore assistenza tecnica. Speriamo che la degradazione sia stata molto più efficiente del trattamento naturale e pensarci può potere creare i fagociti eccellenti.

Possiamo anche potere alle cellule bersaglio o al ciarpame all'infuori delle celle di morte, quali le cellule tumorali. Se potessimo costruire i fagociti artificiali che possono mirare alle cellule tumorali o alle amiloide-beta placche che causano il morbo di Alzheimer, per esempio, che potrebbe essere molto influente in una regolazione clinica.

Che cosa sono i punti seguenti nella vostra ricerca?

Vorremmo completare la fagocitosi e la degradazione artificiali delle celle inghiottite, ma questo richiede lo sviluppo di nuova tecnica.

Rab5 è responsabile dell'evento lysosomal di fusione ed abbiamo un'idea molto buona di come accendere questa molecola, ma preferiremmo semplificare questo e direttamente fondere le celle inghiottite.

Le celle inghiottite sono avvolte dalla membrana, in modo da vorremmo fondere questa membrana al lisosoma in moda da potere suddividere la cella inghiottita.

Che cosa sono le implicazioni future potenziali della capacità di usare le celle artificiali per riconoscere e inghiottire le celle di morte?

La fagocitosi artificiale può essere più efficiente del trattamento naturale e noi possono anche potere mirare ad altri tipi di celle patologiche, quali le cellule tumorali. Per raggiungere quello, stiamo domandando circa usando la tecnica della visualizzazione per presentare l'anticorpo che riconosce le molecole dell'impronta sulla superficie delle cellule tumorali.

Per la nostra tecnica della visualizzazione, dobbiamo preparare il DNA che fonde le nostre componenti molecolari con l'anticorpo. Gli anticorpi sono molto provocatori codificare ma c'è un anticorpo che è fatto di un a catena semplice. Ci sono specie animali particolari che producono quegli anticorpi a catena semplice e possono essere codificati dal plasmide del DNA. Stiamo studiando questo per vedere se possiamo mirare alle cellule tumorali, amiloide-beta e ad altri undesirables nei nostri organismi.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Per informazione, visualizzi prego: www.jhu.edu/inouelab.

Circa Dott. Takanari Inoue

Il Dott. Takanari Inoue è un professore associato di biologia cellulare alla scuola di medicina di Johns Hopkins University. La sua ricerca mette a fuoco su biologia cellulare sintetica per dividere e ricostituire le reti di segnalazione complesse. Le ricerche di laboratorio di Inoue i meccanismi di positivo-feedback che sono alla base della chemiotassi del neutrofilo come pure elaborazione delle informazioni spatio-temporale. Il suo gruppo egualmente prova a capire come la morfologia delle cellule pregiudica le funzioni biochimiche.

Il Dott. Inoue ha ricevuto sia la sua laurea di studente non laureato nelle arti che nelle scienze ed il suo Ph.D. nella scienza farmaceutica dall'università di Tokyo. Ha completato l'addestramento postdottorale nella biologia di sistemi e del prodotto chimico alla Stanford University. Ha unito la facoltà di Johns Hopkins nel 2008.

È un membro della società giapponese per le scienze farmaceutiche e della società americana per biologia cellulare.

Il Dott. Inoue ha creato una serie di pubblicazioni pari-esaminate e tiene un brevetto per “i leganti del ricevitore IP3.„

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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