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Pilhas artificiais para devorar undesirables: uma entrevista com Dr. Takanari Inoue

Dr. Takanari InoueTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Por que é a remoção de pilhas de morte e da outra “sucata” no corpo um trabalho tão importante?

Se a sucata não é removida, as circunstâncias patológicas podem tornar-se. Por exemplo, em uma circunstância, a contagem do neutrófilo diminui significativamente. Os neutrófilo removem os micróbios patogénicos e os povos com uma contagem reduzida do neutrófilo são uma infecção mais inclinada, especialmente às bactérias raras que não causariam a infecção em condições normais.

Nós igualmente crescemos a sucata no corpo enquanto as pilhas morrem e obtêm recicl. As pilhas de morte precisam de ser removidas porque são muito tóxicas ao ambiente circunvizinho. As pilhas contêm biomoléculas perigosas tais como as enzimas que fendem proteínas, ADN e RNA.

Como estes undesirables são removidos geralmente do corpo?

Os neutrófilo e os macrófagos são os dois colectores de lixo principais. Estes são referidos como fagócito, as pilhas que comem outros componentes.

Os neutrófilo visam na maior parte fora dos inimigos tais como os micróbios patogénicos e as bactérias, quando os macrófagos visarem geralmente a sucata interna tal como pilhas de morte e pilhas senescent.

Os neutrófilo e os macrófagos usam uma estratégia similar para remover aqueles undesirables. Primeiramente, transportam-se ao local onde os undesirables estão. Geralmente, estes undesirables liberam os produtos químicos que os neutrófilo e os macrófagos se usam como uma sugestão para encontrar seus locais.

Uma vez que alcançam seus locais do alvo, os neutrófilo e os macrófagos comunicam-se com os undesirables, para confirmá-los devem definida ser removida. Começam então activar o cytoskeleton interno que é contem a maquinaria do actínio. Isto distorce fisicamente as membranas dos macrófagos e dos neutrófilo, que ajuda a tragar ou ingere os undesirables.

Em seguida, os undesirables ingeridos fundem aos lisosomas, que são organelles pequenos dentro das pilhas que contêm enzimas digestivas. Dividem os undesirables de modo que os índices tóxicos das pilhas de morte' não sejam liberados no ambiente.

O processo de fagocitose é limitado assim pelo número de macrófagos e de neutrófilo?

Eu penso que a resposta é sim, porque quando a contagem do neutrófilo de uma pessoa é esgotada, são infecção bacteriana muito inclinada. Uma contagem de diminuição do neutrófilo é correlacionada fortemente com uma diminuição no mecanismo de defesa.

Por que não podem outros tipos de pilha executar a fagocitose e que são as ferramentas do mínimo uma pilha precisam de comer outros?

A fagocitose é um processo muito elaborado - a liberação química inicial para encontrar os undesirables, seguidos pelo processo comer. Estes processos exigem pelo menos dúzias, se não centenas, de sinalizar componentes. Você precisa de ter o grupo direito de moléculas na hora certa.

Os neutrófilo e os macrófagos são diferenciados altamente para executar a fagocitose. Both of these glóbulos brancos originam das mesmas células estaminais, mas por outro lado diferenciam-se em tipos individuais altamente especializados da pilha.

Com exceção do epitélio retina do pigmento, a maioria outra de pilha dactilografa dentro o corpo não é capaz da fagocitose. Têm os componentes genéticos necessários, mas não são capazes de girar aqueles genes sobre na hora certa.

Por favor pode você esboçar sua pesquisa que pilhas normalmente inertes de vista involvidas e tentativa os fazer capazes de reconhecer e tragar pilhas de morte?

Aquela era uma combinação de técnicas novas e velhas. A técnica nova é o que nós desenvolvemos e publicamos em nosso trabalho actual e é chamado indicador de superfície Dimerization-Induzido (indicador). Basicamente, nós desenvolvemos uma técnica a ràpida e inducibly moléculas do indicador do interesse na superfície da pilha. Isto permite que nós apresentem as moléculas que reconhecem os undesirables.

A técnica velha é activar a maquinaria do actínio para induzir a deformação da membrana. Nós introduzimos um Rac chamado molécula genetically transformado, que seja sempre activo, de modo que a deformação da membrana seja aumentada.

Combinando estas duas técnicas, nós podemos fazer pilhas phagocytic. As pilhas inertes que não poderiam de outra maneira executar a fagocitose podem ser induzidas para executar a fagocitose.

Que eram os desafios que principais você enfrentou?

Nós enfrentamos dois desafios. Durante a revelação da técnica do indicador, nós tínhamos supor como as coisas trabalhariam, mas a experimentação inicial não dou certo.

A técnica do indicador exige dois componentes: um na membrana de plasma e outro no complexo de Golgi. Nós fizemos versões diferentes destes dois componentes e nós tentamos combiná-los de modo que nós pudéssemos encontrar qual encontrado nosso padrão. Aquele era o primeiro desafio.

O segundo desafio referiu-se à aplicação lógica. Uma vez que nós estabelecemos o indicador, nós quisemos usar aquele para a fagocitose. A ideia inicial era fazer a pilhas saudáveis pilhas de morte simuladas de modo que pudessem ser comidas por macrófagos.

Então, nós quisemos encontrar o que a sinalização mínima exigida era para que as pilhas sejam reconhecidas e comidas por macrófagos. Isso não dou certo e nós ainda não o figuramos para fora.

Nós apresentamos um ` comemos-me' sinal porque o presente de morte das pilhas geralmente um ` me come' sinal em sua superfície que é reconhecida por macrófagos. Contudo, indicando que o sinal de algum modo não dou certo. Nós então mudamos nosso modo de pensar e adicionamos as pilhas que podem comer as pilhas de morte.

As pilhas tragadas foram divididas como na fagocitose natural?

Nós estamos interessados dentro se as pilhas que são tragadas artificial degradam mais tarde ou não. Contudo, era difícil dizer se as pilhas tragadas estavam vivas ou inoperantes. Eram já apoptotic, assim que eu diria que estavam morrendo, mas nós não sabemos se se submeteram à degradação mais tarde.

Era experimental desafiante. Nós esperamos realmente que não estão degradados, porque nós não giramos sobre o processo lysosomal da fusão. Que o processo exige uma proteína chamou Rab5 e nós não giramos aquele que sinaliza o caminho sobre. Nós não pensamos que as pilhas tragadas estavam divididas mas nós não tivemos a evidência directa.

Que impacto você pensa este estudo tem?

Há dois impactos principais. Se é associado com a técnica do indicador. Nós somos orgulhosos desta técnica porque tem a cinética rápida, significando nós podemos apresentar uma proteína do interesse na superfície da pilha dentro de uma hora.

A superfície da pilha é crítica para as pilhas que interagem com o ambiente, que inclui outras pilhas e a matriz extracelular que apoia aquelas pilhas. A maioria da informação vem fora da pilha e o processo da informação é iniciado na superfície da pilha. Agora nós temos uma maneira de manipular a fonte de informação em uma maneira ràpida inducible, que seja uma realização muito significativa.

O segundo impacto refere-se à fagocitose artificial. Nós tentamos imitar o que os macrófagos fazem no corpo e o que nós estamos fazendo com o sistema somos uma boa fundação para uma engenharia mais adicional. Nós esperamos que a degradação seria muito mais eficiente do que o processo natural e para nos pensar pode poder criar fagócito super.

Nós podemos igualmente poder às pilhas ou à sucata de alvo a não ser as pilhas de morte, tais como células cancerosas. Se nós poderíamos projectar os fagócito artificiais que podem visar as células cancerosas ou as amyloid-beta chapas que causam a doença de Alzheimer, por exemplo, que poderia ser muito influente em um ajuste clínico.

Que são os passos seguintes em sua pesquisa?

Nós gostaríamos de terminar a fagocitose e a degradação artificiais de pilhas tragadas, mas este exige a revelação de uma técnica nova.

Rab5 é responsável para o evento lysosomal da fusão, e nós temos uma ideia muito boa de como girar sobre esta molécula, mas nós preferiríamos simplificar este e fundir directamente as pilhas tragadas.

As pilhas tragadas são envolvidas acima pela membrana, assim que nós gostaríamos de fundir esta membrana ao lisosoma de modo que a pilha tragada pudesse ser dividida.

Que são as implicações futuras potenciais da capacidade para usar pilhas artificiais para reconhecer e tragar pilhas de morte?

A fagocitose artificial pode ser mais eficiente do que o processo natural e nós podemos igualmente poder visar outros tipos de pilhas patológicas, tais como células cancerosas. Para conseguir aquele, nós estamos querendo saber sobre a utilização da técnica do indicador para apresentar o anticorpo que reconhece as moléculas da assinatura na superfície das células cancerosas.

Para nossa técnica do indicador, nós precisamos de fazer o ADN que funde nossos componentes moleculars com o anticorpo. Os anticorpos são muito desafiantes codificar mas há um anticorpo que seja feito de uma única corrente. Há as espécies animais particulares que produzem aqueles anticorpos da único-corrente e podem ser codificados pelo plasmídeo do ADN. Nós estamos investigando este para ver se nós podemos visar as células cancerosas, amyloid-beta, e outros undesirables em nossos corpos.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Para a informação, visite por favor: www.jhu.edu/inouelab.

Sobre o Dr. Takanari Inoue

O Dr. Takanari Inoue é um professor adjunto da biologia celular na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins. Sua pesquisa centra-se sobre a biologia celular sintética para dissecar e reconstituir redes de sinalização intrincadas. Os estudos de laboratório de Inoue os mecanismos de reacção positiva que são a base do chemotaxis do neutrófilo, assim como processamento de informação spatio-temporal. Sua equipe igualmente tenta compreender como a morfologia da pilha afecta funções bioquímicas.

O Dr. Inoue recebeu seu bacharelato nas artes e nas ciências e seu Ph.D. na ciência farmacêutica da universidade do Tóquio. Terminou o treinamento pos-doctoral na biologia do produto químico e de sistemas na Universidade de Stanford. Juntou-se à faculdade de Johns Hopkins em 2008.

É um membro da sociedade japonesa para ciências farmacêuticas e da sociedade americana para a biologia celular.

O Dr. Inoue foi o autor de um número de publicações par-revistas e guardara uma patente para “ligantes do receptor IP3.”

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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